Undervisning

Nye lægemidler med et klik

Temaet har fokus på organiske reaktionstyper og klikkemi, der baner vejen for nye lægemidler. Til Bioteknologi A (STX) og kemi B i gymnasiet.
Del online

1.1 Forskningsfortælling: Klikkemi er nobelpriskemi

Hvordan baner nye kemiske reaktioner vejen for nye lægemidler?
Figur 1. Professor Morten Meldal, fik tildelt Nobelprisen i kemi i 2022.

Når nye lægemidler udvikles i dag, er mange af dem udviklet med brug af en relativt ny kemisk reaktion – en klikkemi reaktion. Professor Morten Meldal, fra Kemisk Institut, Københavns Universitet fik tildelt Nobelprisen i kemi i 2022 for sin opdagelse af netop klikkemi.  Med Mortens klikreaktion har forskning og industri fået en ny kemisk reaktion. Den har gjort det muligt at binde to eller flere molekyler sammen, helt uden at der dannes andre produkter, illustreret i figur 2.

Figur 2. Model af en klikreaktion. To storemolekyler, her illustreret som en pink kugle og en grøn firkant kan via en klikreaktion, sættes sammen. Det er ‘click and connect’.

Klikkemi er et superanvendeligt værktøj inden for områder som materialekemi og medicinalkemi, samt i forskning og udvikling af nye lægemidler. Anvendelsen er bred, fra maling, der bedre binder sig til en overflade, til udvikling af ny medicin og nye behandlingsformer.  Med en klikreaktion har kemikeren et værktøj (’click and connect’) til at fremstille store komplekse molekyler.  

Som mange andre store opdagelser, var den ikke planlagt. Christian Tornøe, der var Mortens ph.d-studerende, udtaler at ’hvis ikke der havde været plads til at fejle, havde vi ikke haft en modtager af nobelprisen i kemi i 2022’. Morten og Christian undersøgte tilbage i 2001 en fejlslagen kemisk reaktion, hvor der var dannet et helt andet produkt end det forventede. En undersøgelse af de ’fejlslagne forsøg’ ledte dem på sporet af klikkemi. Det viste sig, at de havde opdaget en ny type reaktion.  

Kemisk kan man beskrive figur 2 lidt mere uddybende, som det er gjort i figur 3: De funktionelle grupper, alkynen (en carbon-carbon tripelbinding) og en funktionel gruppe du nok ikke kender, som hedder et azid (en funktionel gruppe, der udgøres af en lineær zwitter ion med tre nitrogenatomer: -N=N+=N−), gav ét produkt

Figur 3. Model af en klikkemi reaktion, her vist med to 2 forskellige grupper, der selektivt reagerer med hinanden og kun danner ét enkelt produkt. Alkynen er vist med rødt, men azidet er vist med sort. Reaktionen katalyseres af kobber(1+)ioner.

Den brede anvendelse af klikkemi viser at ’kemi er helt centralt i at løse nutidens og fremtidens globale udfordringer, herunder klimakrisen og bidrager til den grønne omstilling’ som Morten udtaler.  Han modtog Nobelprisen sammen to andre forskere Barry Sharpless og Carolyn Bertozzi. Morten er den   tiende forsker fra Københavns Universitet, der modtog Nobelprisen.

Se mere

1.2 Film om klikkemi

Ovenfor kan de se en kort film om fluorescerende klikkemi med Mortens nuværende ph.d.studerende Sára. I bunden af artiklen her kan du se og høre et interview med Morten i hans laboratorium. I afsnit 4.4 behandles klikkemi mere i dybden, og her forklares forsøget yderligere. 

2. Reaktionstyper

Når nye lægemidler skal udvikles, er forskellige kemiske reaktionstyper et vigtigt værktøj.

Kemiske reaktioner opdeles i forskellige reaktionstyper for at systematisere og skabe et overblik. Kemiske reaktionstyper findes både inden for den organiske kemi, som jo er carbonforbindelsernes kemi og den uorganiske kemi, eller almene kemi som det også hedder, når kemien ikke er knyttet specifikt til carbonforbindelsernes kemi.

2.1 Syre-base reaktioner

I syre-base reaktioner sker en overførsel af hydroner (H+-ioner) fra syren (S) til basen (B). Du har sikkert tidligere set, hvordan saltsyre, en stærk syre, reagerer fuldstændig med vand, som angivet i reaktion 1). Modsat saltsyre er eddikesyre en svag syre. Måske har du også mødt eddikesyrens reaktion med vand, vist i reaktion 2). Generelt kan man opskrive en syre-basereaktion som angivet i reaktion 3). Her står S for syre og B for base. I reaktion 1 svarer S– til Cl– og B til H2O. I reaktion 2 svarer S– til CH3COO– og B til H2O

1) HCl(aq) + H2O(l) → Cl– (aq) + H3O+(aq)  

(1)

2) CH3COOH(aq) + H2O(l) ⇆ CH3COO–(aq) + H3O+(aq)  

(2)

3) HS(aq) + B(aq) ⇆ S–(aq) + BH+(aq)

(3)

Mange lægemidler har syre-base egenskaber, se figur 4. 

Figur 4. Kemiske strukturer af to smertestillende lægemidler. Et svagt smertestillende lægemiddel, acetylsalicylsyre (aspirin), og et stærkt smertestillende lægemiddel, morfin.
Opgave 2: Sure og basiske lægemidler
  1. Forklar hvad der sker i reaktion 1), 2) og 3), og forklar også, hvad der menes med en ’generel syre-base reaktion’
  2. Kig på de to lægemidler i figur 4. Udpeg sure og basiske grupper i lægemidlerne i figuren og forklar, hvorfor gruppen er sur eller basisk.
     

Se mere

En anden reaktionstype er redoxreaktioner.  

2.2 Redoxreaktioner 

En redoxreaktion er kendetegnende ved, at et stof afgiver eller optager elektroner undervejs i reaktionen. I en redoxreaktion er der således nogle stoffer der oxideres (afgiver elektroner), mens andre reduceres (optager elektroner), således at det tilsammen er en redoxreaktion.  

Redoxreaktioner er centrale både i syntesen af lægemidler og spiller også en rolle i klikkemi. I faktaboksen så hvor vi, hvordan kobber(+1)ioner katalyserer den type klikkemi, som Morten har opdaget. I Mortens forsøg tilsættes kobber(1+)ioner direkte fra et salt. I andre klikkemi-reaktioner reduceres kobber(+2) ionerne til kobber(+1)ioner, med ascorbinsyre som reduktionsmiddel, som et trin i syntesen. Dette er vist i figur 5. 

Figur 5. Her reduceres kobber(2+)ioner til kobber(+1)ioner, mens ascorbinsyre oxideres til dehydroascorbinsyre.
Opgave 3: Ascorbinsyre, kobber og redox
  1. Undersøg, hvad ascorbinsyre også er kendt for at være og hvad det bruges til i fødevarer?
  2. Kig på reaktionen i figur 5. Kom med kemiske belæg for at det er en redoxreaktion.
  3. Tildel oxidationstal til atomerne i de kemiske grupper, der ændrer oxidationstal i reaktionen i figur 5.
  4. Tjek om elektronregnskabet går op i figur 5. Altså om reaktionen er korrekt afstemt, så antallet af elektroner, der afgives, er det samme som antallet af elektroner, der optages. 
  5. Hvilken stofklasse tilhører de kemiske grupper, der oxideres i ascorbinsyre? Og hvilke stofklasser tilhører de tilsvarende grupper i dehydroascorbinsyre?

Se mere

3. Organiske reaktionstyper

I den organske kemi er der også mange forskellige kemiske reaktionstyper. De organiske reaktionstyper, som du møder i gymnasiet kan overordnet set inddeles i: 

Substitution, addition, elimination, kondensation og hydrolyse.  

Reaktionstyperne er hver især relevante for forskellige stofklasser. De stofklasser du typisk præsenteres for i gymnasiet (Kemi B og bioteknologi A STX), er vist i figur 6. Her er stofklasserne listet efter hvilken funktionel gruppe de indeholder, med den højest prioriterede gruppe øverst, det er relevant ift. navngivning. 

Definition: En funktionel gruppe defineres som ’et atom eller en atomgruppe, der er bestemmende for stoffets kemiske egenskaber’.  

Den funktionelle gruppe, er den del af et molekylet, som bestemmer molekylets kemiske egenskaber, og dermed hvilke reaktioner molekylet kan deltage i. Nogle steder møder man begrebet karakteristisk gruppe. Det minder om funktionel gruppe. Men en af forskellene er, at alkener og alkyner ikke er karakteristiske grupper, men er funktionelle grupper.  

Figur 6. Stofklasserne er vist med den højeste prioriterede funktionelle gruppe øverst. Et molekyle kan indeholde mere end én funktionel gruppe, eller slet ingen, som stofklassen alkaner. Oxygen er vist med rødt, nitrogen med blåt, og den resterende del af molekylet er vist med et R.

I syntesen af kemiske lægemidler er kendskab til stofklasserne og reaktionstyper relevant, og de er vigtige dele af kemikerens værktøjskasse, vist i figur 7. 

Figur 7. Kemikerens værktøjskasse. Her er både reaktionstyper og stofklasser vigtige værktøjer i syntesen af lægemidler.

Du kan se og høre mere om de organiske reaktionstyper her.  

Vi starter med substitutionsreaktioner. 

3.1 Substitutionsreaktion  

Ved en substitutionsreaktion erstattes (substitueres) et atom eller en atomgruppe af et andet atom eller atomgruppe.   

Substitutionsreaktioner kan illustreres generelt således: 

Figur 8. Illustration af en substitutionsreaktion. Her erstattes (substitueres) et H fra en alkan med et X fra et molekyle, hvorved der dannes to produkter.

Figur 8 illustrerer generelt, hvordan et H-atom fra et organisk molekyle fx en alkan, substitueres med et X fra et molekyle, hvori X indgår. I reaktionen dannes der to produkter.  

Alkaner indeholder ingen funktionelle grupper og vil derfor ikke så let reagere. Men med lidt hjælp, kan de bringes til at reagere, og kan indgå i substitutionsreaktioner, som vist i figur 8, hvor reaktionen aktiveres af lys.  

Nogle organiske forbindelser indeholder en nitrogruppe (-NO2). De kan netop dannes ved en substitutionsreaktion. Her erstatter nitrogruppen fra fx salpetersyre (HNO3) et hydrogen på det organiske molekyle. En særlig slags substitutionsreaktioner involverer aromatiske stoffer som eksempelvis benzen, men princippet for substitutionsreaktionen er den samme. I figur 9 er vist, hvordan den organiske forbindelse benzen påsættes en nitro-gruppe ved en substitutionsreaktion. Denne substitutionsreaktion er så anvendt at den har fået sit eget navn og kaldes for en nitrering. 

Senere i temaet ser vi nærmere på syntesen af et antibiotika (chloramfenicol). I det sidste trin i af syntesen af chloramphenicol indgår netop en substitutionsreaktion, hvor der påsættes en nitrogruppe, og derved dannes en nitroforbindelse. Som netop forklaret, kan det kaldes en nitrering. 

Figur 10. Sidste trin i den kemiske syntese af antibiotikaet chloramphenicol er en substitutionsreaktion. Molekylet ser måske lidt komplekst ud. Du kan nøjes med at iagttage, hvordan nitrogruppen (-NO2) påsættes den aromatiske ring (benzenringen), markeret med en rød cirkel. Hvad der ellers sker er ikke i fokus her (til den nysgerrige: der er sat Ac grupper på hydroxy-grupperne. Det er såkaldte beskyttelsesgrupper, der beskytter alkoholgrupperne fra at blive nitreret. Ac står for en acetyl.) OBS: reaktionen er ikke afstemt.

 

Opgave 4: Substitutionsreaktion og syntese af antibiotikaet chloramphenicol

Som ovenfor beskrevet er substitutionsreaktioner vigtige i syntesen af lægemidler.  

  1. Kig godt på figur 9, og forklar hvorfor reaktionen er en substitutionsreaktion. Altså, hvad substitueres med hvad?
  2. Kig nu på figur 10 og forklar, hvad nitrogruppen substituerer?
  3. Undersøg, hvilke funktionelle grupper der indgår i antibiotikaet chloramphenicol. Tag evt. figur 6 til hjælp.  

Se mere

På samme måde kan man lave andre substitutionsreaktioner som bromering, chlorering, fluorering, hvor der indføres hhv. brom, chlor eller fluor. Substitution af et eller flere hydrogener med et andet grundstof, kan ændre molekylets egenskaber. Det kan fx gøre dele af molekylet mere elektronegativt, og det kan igen påvirke, molekylets binding til andre molekyler. 

Substitutionsreaktioner udnyttes i udviklingen af nye lægemidler. Nogle lægemidler indeholder fluorerede grupper, som fx lægemidlet 5-fluoruracil, der anvendes mod nogle typer af kræft, og er omtalt i faktaboksen nedenfor. 

3.2 Faktaboks: Syntese af et lægemiddel til kemoterapi

Organiske fluorforbindelser er sjældne i naturen, men er udbredte som medicin. Omkring 15% af alle lægemidler på markedet indeholder grundstoffet fluor. Disse lægemidler er syntetiseret, altså dannet kemisk i laboratoriet.  

Lægemidlet 5-fluorouracil, vist i figur 11, anvendes i kemoterapi til behandling af fx tarmkræft og endetarmskræft, hvor det hæmmer kræftcellernes vækst. 

Figur 11. I a. er vist strukturen af uracil (en base i RNA, og et molekyle der forekommer i alle levende organismer). I b. er vist strukturen af lægemidlet 5-fluorouracil.

Oprindeligt blev 5-fluorouracil lavet ud fra uracil. Lægemidlet 5-fluorouracil er dog i dag syntetiseret og ikke dannet ud fra biomolekylet uracil, der indgår i alle levendes organismers RNA.  

Se mere

Opgave 5: Substitutionsreaktion og syntese af 5-fluorouracil, et lægemiddel.

Som ovenfor beskrevet er substitutionsreaktioner vigtige i syntesen af lægemidler. Ved en substitutionsreaktion med grundstoffet fluor, kan man få dannet en organisk fluorforbindelse, som vist i figuren nedenfor. Reaktionen er ikke afstemt.  

  1. Hvad tror I mere specifikt reaktionen ovenfor kaldes?
  2. Kom med bud på, hvordan man kunne syntetisere 5-fluoruracil fra uracil. 
  3. Undersøg, hvordan lægemidlet 5-fluorouracil virker som kemoterapi.
    I kan fx bruges kilden her.      

 

Se mere

Substitutionsreaktioner kan endvidere deles op i forskellige typer (SN1 og SN2, alt afhængig af reaktionsmekanismen og kinetik), det kan man lære om på kemi A. 

3.3 Additionsreaktion

Additionsreaktioner er også en vigtig reaktionstype i værktøjskassen, når store molekyler skal dannes, eksempelvis i medicinalkemien.  

Umættede organiske molekyler, f.eks. alkener eller alkyner kan indgå i additionsreaktioner. Ved en additionsreaktion ’adderes’ altså lægges et atom eller atomgruppe til dobbelt eller tripelbindingen. Lidt forenklet kan man sige, at dobbelt eller tripelbindingen brydes til hhv. en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.  

Additionsreaktioner kan illustreres generelt som vist i figur 12. 

Figur 12. Figuren illustrerer en ’generel’ additionsreaktion. Her adderes grupperne X og Y til dobbeltbindingen i alkenen.

Et reaktionsskema for en specifik additionsreaktion, kan opskrives som vist i figur 13. 

Som det fremgår af figur 12 og 13, dannes der blot ét enkelt produkt ved additionsreaktioner.  

Netop reaktionen i figur 13 er klassisk. Den bruges ofte, til at påvise tilstedeværelsen af en dobbeltbinding. Den mørkorange dibrom reagerer med alkenen, hvorved den karakteristiske mørkorange farve forsvinder, uden at reaktionen udsættes for lys. Det er fordi at dobbeltbindingen er så reaktiv, at der ikke er behov for tilførelse af energi.  

Ud over dibrom, kan også dichlor (Cl2), dihydrogen (H2) og vand adderes, ligesom at enkelte elektronegative grundstoffer kan indføres, fx H-X, hvor X er Cl, I, eller Br. 

Opgave 6: Dannelse af alkohol ved en additionsreaktion

Alkoholen, ethanol, kan også dannes via en additionsreaktion ud fra gassen ethen og vand. Det er dog ikke ethanol som nydelsesmiddel, man fremstiller sådan, men teknisk alkohol, altså alkohol til eksempelvis brug i industrien som fx opløsningsmiddel. Reaktionen skal katalyseres og sker ved høj temperatur. Opskriv reaktionsskema for additionsreaktionen mellem ethen og vand. Argumenter for, at reaktionen er en additionsreaktion. 

Se mere

Additionsreaktioner er vigtige, når lægemidler skal syntetiseres. Ved en additionsreaktion kan to mindre molekyler også bindes sammen til et større molekyle.   

Vi ser igen på klikreaktionen, omtalt her og illustreret nedenfor i figur 14. Den funktionelle gruppe – C ≡C–H er en endestillet tripelbinding og tilhører stofklassen alkyner. I klikreaktionen i figur 14, adderes et molekyle til tripelbindingen, der derved spaltes til en dobbeltbinding, hvorved der dannes et større molekyle. Senere ser vi nærmere på hele klik-reaktionen.  

Figur 14. Lidt forsimplet kan man betragte denne klikkemi reaktion, som en additionsreaktion, når tripelbindingen i alkynen spaltes til en dobbeltbinding, hvorved et større molekyle dannes.

Forsøg 1: Elevforsøg med reaktionstyper.

I laboratorieøvelsen ‘Forsøg med organiske reaktionstyper- byt og gæt’, skal du ud fra simple forsøg, undersøge hvilke reaktionstyper der finder sted. Øvelsen ligger under fanen Eksperimentelt arbejde. 

Det modsatte af additionsreaktioner er eliminationsreaktioner, som du møder nedenfor.

3.4 Eliminationsreaktion

Ved en eliminationsreaktion fraspaltes (elimineres), et atom eller atomgruppe fra et organisk stof, under dannelse af en dobbeltbinding eller tripelbinding, som illustreret i figur 15. Eliminationsreaktioner er altså det modsatte af additionsreaktioner, hvor atomer eller atomgrupper adderes til dobbeltbindingen (eller tripelbindingen).   

Figur 15. Figuren illustrerer en ’generel’ eliminationsreaktion. Ved eliminationsreaktionen fjernes to grupper, X og Y fra stoffet. og der dannes en alken samt et molekyle, der består af X og Y.
Opgave 7: Alkohol og reaktionstype

Lav en figurtekst til reaktionen nedenfor, hvor I både beskriver og forklarer. I teksten skal I inddrage begrebet eliminationsreaktion.

Eliminationsreaktioner er brugbare i syntesen af organiske stoffer, når fx alkener eller alkyner skal syntetiseres. Nedenfor ser vi på et eksempel med syntesen at lægemidlet kinin (quinine), der anvendes mod malaria. 

Se mere

Nedenfor ser vi på et eksempel med syntesen at lægemidlet kinin (quinine), der anvendes mod malaria. 

3.5 Faktaboks: Fra kinabark til malariamedicin

Malaria er en livsfarlig infektionssygdom. Sygdommen skyldes parasitter, der overføres af malariamyg. Malaria er udbredt i Asien, Sydamerika og Afrika, da malariamyg lever i subtropiske og tropiske egne. Ifølge verdenssundhedsorganisationen WHO, var der i 2021 på verdensplan 247 millioner tilfælde af malaria og mere end 600.000 dødsfald, som følge af malaria.  En række forskellige lægemidler, kan i dag benyttes til forebyggelse og behandling af malaria. Stoffet kinin var et af de første lægemidler, der blev anvendt mod malaria. Tidligere blev det udvundet fra barken af træer kaldet kinabark træer, se figur 16.  

Figur 16. Kinin anvendes som lægemiddel mod sygdommen malaria. Malaria overføres af parasitter, der bæres af malariamyg. Kinin kan udvindes fra kinabark træer. Til højre er vist den kemiske struktur for kinin.

 

Bark-ekstrakter til behandling af malaria har været brugt siden 1600-tallet. I 1820 lykkedes det at isolere helt rent kinin fra kinabark. Det førte til, at man grundlagde den første ’kininfabrik’ i Tyskland, hvor kininen kom fra ekstraktion af kinabark. Det blev faktisk starten på moderne farmaceutisk industri.   

Sumformlen for kinin er C20H24N2O2.  Selv om sumformlen for kinin var kendt, var strukturen det ikke og det var vanskeligt at syntetisere så stort et molekyle. Flere forsøgte forgæves at syntetisere stoffet. Undervejs skete noget andet spændende, da den kun 18-årige William Perkin forsøgte sig. Perkin var forskningsassistent på universitetet og havde sit eget laboratorium hjemme hos sine forældre, hvor han forsøgte at syntetisere kinin. Det lykkes ikke, men derimod førte syntesen til et rødbrunt bundfald. Ved ekstraktion af bundfaldet med ethanol fik Perkin en violet opløsning, hvorfra han kunne isolere krystallet af et violet stof. Hermed havde verdens første syntetiske farvestof, set dagens lys. Han patenterede stoffet i 1868 under navnet mauvein, og syntesen blev startskuddet til den kemiske industri. 

På grund af den store efterspørgsel på kinin, forårsaget af den stigende kolonisering i Afrika og Asien, var der mangel på det. Derfor ville man starte en kemisk syntese af stoffet, frem for at udvinde det fra barken fra kinatræer. Det lykkes i 1944 for Woodward og Doering. Syntesen af det store organiske molekyle kinin, var en milepæl i den organiske kemi. I dag er der flere måder, hvorpå man kan syntetisere Kinin. 

I figur 17 er vist et enkelt trin i syntesen af kinin (som Woodward og Doering benyttede)

Figur 17. Et trin i syntesen af kinin indbefatter en eliminationsreaktion. Molekylet ser nok noget komplekst ud, men du kan nøjes med at fokusere på de markerede områder, hvor der ved en eliminationsreaktion dannes en alken. OBS: reaktionen er ikke afstemt. Ac er en forkortelse for den kemiske gruppe acetyl.

Ved at syntetisere stoffet kinin, frem for at isolere det fra træer, kunne man nemmere styre både renheden og koncentrationen af det aktive stof kinin. Da man tidligere blot anvendte barkekstrakter mod malaria, var det en udfordring at indholdet af kinin i barken fra kinatræer var så svingende. Indholdet kunne variere fra 20% af barkens masse til ingenting.  

Se mere

Opgave 8: Lægemidlet kinin og eliminationsreaktion
  1. Kig på figur 16. Gør rede for, at sumformlen for kinin er C20H24N2O2 
  2. Forklar, hvorfor reaktionen vist i figur 17 er en eliminationsreaktion.  
  3. Hvilken stofklasse tilhører den funktionelle gruppe vist i cirklen på reaktantsiden og produktsiden i figur 17? Tag gerne figur 6 til hjælp. 
  4. Diskuter fordele og ulemper ved at producere kinin ved industriel syntese ift. at udvinde fra barken af kinabarktræer. 

Se mere

3.6 Kondensationsreaktion

En kondensationsreaktion er en reaktion, hvor to (eller flere) molekyler bindes sammen under fraspaltning af et mindre molekyle, der oftest er vand. Fx kan mere end 400 aminosyrer bindes sammen til et protein ved netop kondensationsreaktioner.  

Ved en kondensationsreaktion kan to molekyler bindes sammen til et større, hvorved en ny elektronparbinding dannes, og som biprodukt dannes et mindre molekyle, der ofte er vand, se figur 18.

Figur 18. Figuren illustrerer en ’generel’ kondensationsreaktion. De to molekyler (der her begge er alkoholer) bindes sammen til et større molekyle (en ether, som en en stofklasse du ikke nødvendigvis møder i gymnasiet), under fraspaltning af et molekyle, der her er vand.

Kondensationsreaktioner er centrale i biokemien, når store molekyler (makromolekyler), som proteiner, carbohydrater (i daglig tale kulhydrater) og lipider (i daglig tale fedt) skal opbygges. I figur 19 er vist en sammenbinding af aminosyrer til noget af et protein. 

Figur 19. Når aminosyrerne bindes sammen i en peptidkæde, sker det ved en kondensationsreaktion, hvor der fraspaltes vand. En reaktion mellem to af de simpleste aminosyrer Glycin er vist som eksempel.

I medicinalkemien, involverer nogle synteser af lægemidler et trin, hvor der sker en kondensationsreaktion.  

Figur 20. Kondensationsreaktioner er også centrale i udviklingen af nye lægemidler fx statiner (sænker kolesterolindholdet i blodet), antivirale lægemidler (virker mod vira), antibiotika (virker mod bakterier), eller lægemidler mod kræft.

Det smertestillende lægemiddel Aspirin ® med det aktive stof acetylsalicylsyre (et lægemiddel mod bl.a. hovedpine) kan dannes ved en kondensationsreaktion mellem salicylsyre og såkaldt eddikesyreanhydrid, som er en særlig reaktiv form af eddikesyre. Her dannes eddikesyre (og ikke vand) som biprodukt som vist i figur 21. 

Figur 21. I gymnasielaboratoriet kan fremstilles acetylsalicylsyre. Udgangsstoffet er salicylsyre (systematisk navn 2-hydroxybenzoesyre). Ved at bruge eddikesyreanhydrid (der minder lidt om eddikesyre, blot meget mere reaktivt), får man dannet produktet acetylsalicylsyre samt eddikesyre, der efterfølgende kan sorteres fra.
Opgave 9: Syntese af et lægemiddel med brug af en kondensationsreaktion
  1. Forklar, hvorfor reaktionen vist i figur 21 er en kondensationsreaktion. 
  2. Analyser både reaktanter og produkter, der indgår i reaktion vist i figur 21. Hvilke stofklasser tilhører de forskellige funktionelle grupper? Tag gerne figur 6 til hjælp.  

 

Se mere

3.7 Faktaboks: Fra pilebark til smertestillende medicin

I flere hundrede år, faktisk helt tilbage fra omkring år 0, har man vidst og udnyttet, at barken fra piletræet kan kurere hovedpine og virke febernedsættende. Anvendelsen af pilebark og kinabark er dermed begge eksempler på, at planter er kilde til lægemidler. Mange af de lægemidler vi kender i dag, er netop udviklet fra planter, som beskrevet i faktaboksen om kinabark og nedenfor. 

Pilebark blev tørret, knust og brugt mod hovedpine. 

Figur 22, Knust bark fra piletræet har været brugt i hundredevis af år som naturlægemiddel. Man ekstraherede salicin direkte fra barken. Pilebark er vist i hhv. en morter og i tekanden. Hvis du tedrikker, er du vant til at ekstrahere smags- og duftstoffer fra teblade.

Pilebarken indeholder stoffet salicin, der kan ekstraheres fra barken, som illustreret i figur 22. Ekstraktion er en basal kemisk metode, hvor stoffer kan udvindes fra fx planter. Salicin omdannes til salicylsyre, og herfra kan acetylsalicylsyre fremstilles. Strukturen af salicin, salicylsyre og acetylsalicylsyre er vist i figur 23. 

Figur 23. Strukturen af forskellige forbindelser af salicylsyre (salicylsyre derivater). Salicin forekommer i pilebark i op til 8% af barken, mens der kun forekommer små mængder af salicylsyre. Acetylsalicylsyre fremstilles fra salicylsyre. Stofferne bruges enten i lægemidler eller kosmetik.
Figur 23. Strukturen af forskellige forbindelser af salicylsyre (salicylsyre derivater). Salicin forekommer i pilebark i op til 8% af barken, mens der kun forekommer små mængder af salicylsyre. Acetylsalicylsyre fremstilles fra salicylsyre. Stofferne bruges enten i lægemidler eller kosmetik.

I 1828 lykkes det at isolere rent salicin fra pilebark, og dermed frasortere de andre kemiske forbindelser i barken. Når salicin indtages omsættes det i kroppen til salicylsyre, som har den smertelindrende effekt. Få år senere blev stoffet salicylsyre fremstillet i fabriksmæssig skala ud fra salicin og blev lanceret som et smertestillende og febernedsættende lægemiddel. Det blev starten på en industriel produktion af det populære mildt smertestillende stof salicylsyre. Pga. den industrielle produktion faldt prisen og stoffet blev mere tilgængeligt. 

Salicylsyre blev forløberen for acetylsalicylsyre. I mange år var salicylsyre et meget anvendt lægemiddel til at behandling af både feber, smerter og gigt. Det blev et populært smertestillende middel, fordi det var effektivt og kun lidt afhængighedsskabende. Men stoffet havde en alvorlig bivirkning, idet det påvirker mavens slimhinder og kan give mavesmerter.   

Derfor var man interesseret i at finde et stof uden bivirkninger som mavesmerter, men med den smertestillende effekt. På en tysk medicinalvirksomhed lykkes det den unge kemiker Felix Hoffman at fremstille en analog af salicylsyre uden disse bivirkninger, og som stadig havde den medicinske effekt. Han fremstillede acetylsalicylsyre, se figur 23. Stoffet blev i 1899 sendt på markedet som Aspirin ®.    

Aspirin er i dag blandt verdens mest sælgende medicin. Det er også det aktive stof i hjertemagnyl. Stoffet er udviklet på baggrund af gamle traditioner fra lægemiddelplanter, ligesom en række andre lægemidler.

Figur 24. Verdens første syntetiske lægemiddel blev i 1899 markedsført under navnet Aspirin.

Se mere

Acetylsalicylsyre kan som omtalt ovenfor dannes ved en kondensationsreaktion.  

Det modsatte af en kondensationsreaktion er reaktionstypen hydrolyse.  

3.8 Hydrolyse

En hydrolyse er en reaktion, hvor vand indgår i spaltningen af et større molekyle som vist i figur 25. 

Figur 25. Figuren illustrerer en ‘generel’ hydrolysereaktion. Et større molekyle spaltes ved hjælp af vand til to mindre molekyler.

Hvis man sammenligner figur 18 og 25, fremgår det, hvordan hydrolyse og kondensationsreaktion er hinandens modsætninger. 

Opgave 10: Hydrolyse og kondensationsreaktion
  1. Kig godt på figur 18 og 25. Forklar ud fra figurerne, hvorfor en kondensationsreaktion og en hydrolyse er hinandens modsætninger.

 

Se mere

Opgave 11: Reaktionstyper og faktaboksen ’Fra pilebark til smertestillende medicin’.

I faktaboksen ’Fra pilebark til smertestillende medicin’ står omtalt at salicin, der forekommer i pilebarken, omdannes til salicylsyre. Omdannelsen sker i to trin som vist nedenfor (reaktion 2 er ikke afstemt).  

I skal gøre rede for, hvilken reaktionstype, der er på spil i reaktion 1) og reaktion 2) vist ovenfor.

Se mere

Ift. lægemidler er hydrolyse relevant på flere måder. Det er en reaktionstype, der medvirker til at omdanne lægemidlet i kroppen.  Nogle ’prodrugs’ (forstadier til lægemidler) skal hydrolyseres, hvorved prodrugget omdannes til det aktive lægemiddel.  

Når acetylsalicylsyre (det aktive stof i bl.a Aspirin ®) indtages, hydrolyseres det til eddikesyre og salicylsyre. Acetylsalicylsyre er derfor et eksempel på et ’Prodrug’, da det ved hydrolysen omdannes til det aktive stof, salicylsyre. 

Opgave 12: Hydrolyse af et lægemiddel

Opskriv hydrolysen af acetylsalicylsyre. Der er hjælp at hente i figur 21 og 25.

Se mere

Nogle stofklasser er særligt udsatte for hydrolyse. Stofklassen estere kan fremstilles ved en kondensationsreaktion, og kan omvendt også reagere med vand, hvorved esteren hydrolyseres.

3.9 Opsamling på organiske reaktionstyper

Du har nu mødt de organiske reaktionstyper, du bør kende til i den organiske kemi. En samlet oversigt over disse reaktionstyper er vist i figur 26. 

Figur 26. En generel oversigt over de organiske reaktionstyper.

I filmen nedenfor, kan du se en kort opsummering af den teori, der knytter sig til de organiske reaktionstyper, du lige har været igennem. Du behøver kun se frem til 4:45.

Opgave 13. Reaktionstyper og molekylebyggesæt

Gruppearbejde med reaktionstyper og molekylebyggesæt, for at få em god forståelse af reaktionstyperne vi skal kende til, når der skal syntetiseres lægemidler. I skal bruge et molekylebyggesæt pr. gruppe. I skal bygge de organiske reaktionstyper substitution, addition, elimination, kondensation og hydrolyse.   

Hjælp: Byg de simpleste stoffer som reaktanter (fx methan eller ethan), og lad stoffet reagere med noget simpelt (substitution og addition fx med dichlor Cl2. Chlor er typisk repræsenteret af en grøn kugle). Når reaktanterne er bygget forestiller vi os at reaktionen sker. Ud fra reaktanterne bygges bagefter produktet. 

Lav én reaktionstype ad gangen. Tag foto af først reaktanter så produkter. Det tager lidt tid at bygge, de fem nævnte reaktionstyper.  

Se mere

Men i den organiske kemi, er der dog langt flere reaktionstyper end de ovennævnte. Nogle af dem kan du møde på kemi A. Og hvem ved, måske venter opdagelsen af flere nye reaktioner? 

Nu dykker vi lidt mere ned i klikkemi, som præsenteret i faktaboksen i starten af temaet her

4. Klikkemi

Se først nedenstående videoklip om klikkemi.  Du kan nøjes med at se til 6:43.

4.1 Klik-reaktioners idealer

Som du måske hørte i videoklippet, var det nobelprismodtageren Sharpless, der biddrog til udviklingen af begrebet klikkemi, og formulerede nogle idealer for klikkemi. Klikkemi reaktioner bør: 

  • Give meget høje udbytter 
  • Kun generere ikke-reaktive biprodukter 
  • Være det der hedder stereospecifikke, fx kun reagere med én stereoisomer og ikke en anden.   
  • Fungere under simple reaktionsbetingelser, ideelt tåle dioxygen og vand 
  • Have lettilgængelige udgangsstoffer og reagenser 
  • Forløbe uden brug af opløsningsmiddel eller med simple opløsningsmidler, fx vand 
  • Give mulighed for nem udvinding af produktet  

 

Klikkemi er ikke én bestemt reaktion, da der er flere typer af klikkemi. De fleste af dem er dog additionsreaktioner. Begrebet ’klikkemi’ bruges inden for den organiske kemi om reaktioner, hvor molekyler hurtigt og effektivt reagerer med hinanden, under dannelse af kun ét produkt.  

Figur 27. Model af en klikreaktion

Nogle af principperne i klikkemi vist ovenfor, er identiske med principperne fra grøn kemi. grøn kemi er den del af kemien, hvor man forsøger at gøre kemien mere bæredygtig.

 

4.2 Faktaboks: Grøn kemi

Grøn er tidens populære ord for bæredygtig. Og der er overlap mellem bæredygtig kemi og grøn kemi, men de to begreber er ikke synonymer. Grøn kemi blev defineret i 1990’erne og bygger på 12 principper vist i figur 28. De fungerer som ’designprincipper’, der hjælper kemikere med at opnå det bevidste mål for bæredygtighed. Som det fremgår af principperne, har man i grøn kemi bl.a. fokus på at: 

  • Mindske affaldsmængden,  
  • Mindske energiforbruget, fx ved at anvende katalysatorer  
  • Anvende mindre farlige kemikalier.  
  • God atomøkonomi  

God atomøkonomi betyder, at så mange af atomerne på reaktant siden, skal ende i produktet, i stedet for som affald eller spildprodukt. Så god atomøkonomi handler også om at minimere affald. Vi ser på et eksempel for en reaktion:   

A + B → C + D.  

I eksemplet er A og B vores reaktanter, og vi antager, at C er vores ønskede produkt. Hvis kun C er produktet, så er D affald. Jo mere af C og jo mindre af D, jo bedre er atomøkonomien, og jo mere bæredygtig er reaktionen.  

Atomøkonomi (AØ) kan beregnes og opskrives således:

Hvor M står for molarmassen. Jo højere atomøkonomi (jo tættere AØ er på 100%), jo bedre. Man kan sige at jo større atomøkonomien (AØ) er, jo mere af reaktanterne (A+B) ender op i produktet (C).  

Når nye lægemidler udvikles i Danmark, har nedenstående principper for grøn kemi været i fokus, fordi kemisk forskning og lægemiddeludvikling i dag også har fokus på grøn kemi. 

Figur 28. Grøn kemi er en nyere gren af kemien, der bygger på 12 principper.

Se mere

Opgave 14: Reaktionstyper og grøn kemi.

Grøn kemi er som beskrevet ovenfor, den gren af kemien, der har særlig fokus på bæredygtighed.

Nu skal vi anvende princippet om god atomøkonomi (AØ), for at vurdere, hvilken reaktion, der er mest bæredygtig. Du behøver ikke beregne AØ, men bruge din viden herom, til at vurdere hvilken af de organiske reaktionstyper, vist i figur 26 der er mest bæredygtig.

Kan du argumentere for, hvilken reaktionstype du tror har den bedste atomøkonomi, og dermed er den mest bæredygtige af de viste reaktionstyper?  

Se mere

4.3 Morten Meldals klikkemi

I starten blev du præsenteret for, hvordan Morten Meldal og hans ph.d.-studerende Christian Tornøe opdagede en særlig klikkemi reaktion. De udførte en klassisk og kendt reaktion, mellem et såkaldt syrechlorid (acyl chlorid) (pink) og en alkyn (rød) vist i figur 29. På syrechloridet sad også en kemisk gruppe kaldet et azid (blåt). Ved at tilføre denne reaktionsblanding kobber(1+)-ioner, der fungerer som katalysator, samt en base, forventede de at se reaktionen, der er vist øverst i figur 29. 

Figur 29. Den øverste reaktion er den forventede reaktion, mens reaktionen nedenfor var den reaktion, der faktisk fandt sted i Mortens og Christians forsøg (Tak til Mads Ramsing, Mortens nuværende ph.d.-studerende for figuren).

Men det var ikke, hvad der viste sig at ske. Den øverste reaktion i figur 29 forløb ikke. Uanset hvor mange gange Morten og Christian prøvede, endte de med at få et helt andet produkt, som udelukkende blev dannet. De undersøgte, hvad det mystiske produkt var, og opdagede at alkynen og azidet havde reageret sammen i stedet for, og nu havde dannet den cykliske forbindelse, en 5-leddet ring, som mere specifikt kaldes for en triazol.  

Mortens banebrydende bidrag var altså opdagelsen af den nederste reaktion i figur 29, omtalt som ’CuAAC-reaktionen’, der står for ’Copper-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition’. Klikreaktionen (CuAAC reaktionen), vist nederst i figur 29, kan opskrives som vist i figur 30.

Figur 30. Reationsskema viser Mortens klikkemi reaktion. Øverst ses den funktionelle gruppe et azid, hvortil der kan være koblet en større kemisk gruppe, her vist som – R1. Med rødt er vist en alkyn, koblet til et større molekyle R2. Der fås ét specifikt produkt, en triazol, der sammenkobler – klikker – de to større molekyler R1 og R2 sammen.

Den funktionelle gruppe – C ≡C–H tilhører stofklassen alkyner, som vist i figur 6, mens azid, indeholder en funktionel gruppe –N3, du har mødt ovenfor og i indledningen, men som man normalt ikke stifter bekendtskab med i gymnasiet. I den organiske kemi bruges azider ofte til at introducere en aminogruppe (–NH2). Klikreaktionen vist i figur 30, er meget specifik og producerer blot ét produkt, triazolen, der holder de to molekylegrupper sammen.  Disse molekylegrupper, vist i figur 30 med et R, kan være alle mulige grupper (ofte omtales R gruppen som alkyl eller aryl gruppen). Eksempler på hvad R kan være vises i figur 31.  

Klikkemi-reaktioner anvendes i mange fagområder. Ud over kemi bruges de også i biokemi, biologi, biomedicin, bioteknologi, materialevidenskab og meget mere både til forskning og anvendelse. Konkret anvendes de i udviklingen af nye lægemidler til bl.a. behandling af kræft og andre sygdomme.  

I forskningsfortællingen nedenfor kan du se en film optaget  i Morten Meldals kemilaboratorium på Københavns Universitet, hvor vi har filmet en klikreaktion, som er vist i figur 30, CuACC -reaktionen.  

 

4.4 Film: Forsøg med fluorescerende klikkemi

Nu skal du møde Sára. Sára er ph.d.-studerende hos Morten Meldal. Hun viser et forsøg med en fluorescerende klikreaktion, den kobber(I)-katalyserede azid-alkyn cycloadditions-reaktion (CuAAC), se filmen .

Risiko og sikkerhed

Der bæres kittel, briller og handsker under syntesen, og forsøget udføres i stinkskab. Produkter og spild opsamles til kemikalieaffald. H og P sætninger for de enkelte stoffer, kan findes her:

  • 3-azido-7-hydroxycoumarin her
  • Dimethylformamid her
  • 2-methyl-3-butyn-2-ol her

Kemikalier

  • 3-azido-7-hydroxycoumarin
  • Dimethylformamid (dss N,N-dimethylmethanamid)
  • 2-methyl-3-butyn-2-ol
  • En Kobber(I)forbindelse

Fremgangsmåde

Brug kemikalielisten ovenfor og noter selv fremgangsmåden for forsøget. Det kan være nødvendigt at pause videoen undervejs, når Sára forklarer forsøget.

Uddybende information om forsøget

  • Azidet der benyttes til klikkemi forsøget er cumarinazid. Cumarinazid er en cumarinforbindelse (også omtalt som et cumarinderivat), med det systematiske navn 3-azido-7-hydroxycoumarin. Cumarin er en naturligt forekommende organisk forbindelse, der findes i mange planter, bl.a. kanel.
  • Alkynen, der er en terminal alkyn, er 2-methyl 3-butyn-2-ol
  • Som opløsningsmiddel, anvendes dimethylformamid (dss N,N-dimethylmethanamid).
  • I reagensglasset (omtalt som vial) skabes en såkaldt inert atmosfære, altså en atmosfære uden ilt, der ikke reagerer med udgangsstofferne. Sára anvender dinitrogen som inert atmosfære i reagensglassene.
  • UV-lampe med bølgelængde 350 nm

Et reaktionsskema for klikreaktionen med strukturformler ser således ud:

Figur 1. Kobber(I)katalyseret azid-alkyn cycloadditionsreaktion (CuAAC) med blåt fluorescerende produkt

For at forstå det unikke ved klikreaktionen, kan vi sammenligne en klikreaktion med en anden lignende reaktion, nemlig den såkaldte Huisgen-reaktion. Begge reaktioner er vist i figur 2. Som det fremgår af reaktionsskemaet er reaktanterne de samme, men katalysatorer og produkter er forskellige. Det ser måske lidt komplekst ud, det vigtige er her forskelle mellem de to reaktioner:

Figur 2. Reaktionsskema for den kobber(I)-katalyserede azid-alkyn-cycloadditionsreaktion (A) og for varmeinduceret Huisgen-reaktion (B). I begge reaktioner reagerer 11-azido-3,6,9-trioxaundecan-1-amin med propynsyre (også kaldet propiolsyre). Huisgen-reaktionen giver en blanding af 1,4- og 1,5-isomerer, hvorimod klik-reaktionen giver rent 1,4-isomerprodukt. Cu(II) reduceres med natrium-ascorbat i reaktionsblandingen til Cu(I).

Noget af det særlige ved klikreaktionen er, at der blot dannes ét produkt og dermed udelukkende én specifik stillingsisomer. I eksemplet i figur 2 er det 1,4 isomeren. Modsat forholder det sig med den lignende Huisgen reaktion, som ikke er en klikreaktion. Her dannes to produkter, der er isomere forbindelser, fordi der er forskellig stillingsisomeri i den substituerede triazolring, nemlig 1,4 isomeren og 1,5 isomeren.

Københavns Universitet udbyder SRP øvelser med netop klikkemi, hvor du selv kan komme til at udføre ovenstående reaktioner A og B. Se mere her.

Se mere

Udviklingen af et konkret lægemiddel, hvor en klikkemireaktion indgik i syntesen er vist i figur 31. Her vises, hvordan et komplekst molekyle dannes ved at klikke to mindre molekyler sammen. Dette lægemiddel, er endnu ikke godkendt som lægemiddel, og det er derfor endnu ikke på markedet. Lægemidlet hedder Selvigaltin, og er udviklet af Galecto Biotech. Det testes i øjeblikket som lægemiddel mod leversygdomme. 

Figur 31. I a. er vist den generelle model for en klikkemireaktion af typen CuAAC. I b. er vist dannelsen af lægemidlet Selvigaltin, ved brug af en klikkemi reaktion, her er det vist med strukturformler. Kilde Selvigaltin: Fredrik R. Zetterberg et al. Journal of Medicinal Chemistry 2022 65 (19), 12626-12638 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00660

Hvis vi grupperer Mortens klikkemi reaktion – CuAAC reaktionen- i de kategorier af organiske reaktionstyper, som du møder i gymnasiet, vil vi, som tidligere nævnt, placere den under additionsreaktioner. Indenfor kemisk videnskab ville man placere dem i en særlig klasse nemlig cyclo-additions reaktioner.  

Opgave 15: Klikkemi og lægemidler
  1. Forklar figur 31 a for hinanden. 
  2. Forklar, hvad der sker i figur 31 b.  

Se mere

Figur 32 viser strukturen af det aktive stof i tre godkendte lægemidler. 

Figur 32. Eksempler på anvendelse af klikkemi i udviklingen af lægemidler. Alle tre lægemidler er godkendte lægemidler, der er på markedet. Det lilla Y markerer et antistof

 

Opgave 16: Klikkemi og flere lægemidler

Kig godt på figur 32.  

  1. Hvordan kan I se, at lægemidlerne er baseret på CuAAC klik-kemi?
  2. Hvordan kan lægemidlerne syntetiseres ved CuAAC klik-kemi? 
  3. Del lægemidlerne i figur 32 mellem jer. Undersøg lægemidlernes overordnede funktion, og forklar det derefter til hinanden på skift.

 

Se mere

Du finder link til SOP/SRP forsøg med klikkemi på Københavns Universitet her. 

Vi afslutter klikkemiafsnittet med et citat mere fra den danske nobelprismodtager i kemi 2022 Morten Meldal:  ’fysik og kemi er de to videnskaber som tilsammen beskriver hele virkeligheden. Der er ikke noget omkring os, som ikke er kemi, og som ikke kan forstås ’kemisk’. Alt er kemi’.

Figur 33, Morten Meldal, nobelprismodtager i kemi, 2022. Professor i kemi på Københavns Universitet

Med viden om organiske reaktionstyper og om klikkemi, har vi værktøjerne på plads til at se på udviklingen og syntesen af lægemidler.  

5. Udvikling af lægemidler

Figur 34. Kemikere er centrale i udviklingen af nye lægemidler, særligt i de første trin af lægemiddeludviklingen.

Man er blevet bedre til at forstå mange sygdomme overordnet set (på et systemisk niveau) og i detaljen (på et molekylært niveau). Ligeledes er kemikere også blevet bedre til at designe nye lægemidler.  

Lægemiddeludvikling er en langstrakt proces, der kan tage mellem 10-15 år. I de første stadier af lægemiddeludviklingen spiller kemi en stor rolle. Fra idéen om, hvilke molekyler, der kan være et muligt mål for lægemidlet (lægemiddel target), og hvilket lægemiddel (det omtales som en lægemiddelkandidat) der specifikt kan ramme dette mål. Senere kommer den organiske syntesekemiker på banen for at syntetisere en smule af stofferne. Herefter testes stofferne via forskellige biologiske forsøg. Hvis det virker, skal produktionen af lægemiddelkandidaten opskaleres, så at man kan producere større mængder af stoffet. Også her er kemikere centrale.  

Så kemi er helt central i udviklingen af nye lægemidler, som illustreret i figur 34. 

Nedenfor ser vi nærmere på, hvordan et lægemiddel kan syntetiseres. 

6. Syntetiske lægemidler

Vi ser nærmere på syntetiske lægemidler, men også kort naturlægemidler, og kosttilskud. For hvad er det egentlig?

Helt frem til 1850 var alle smertestillerne stoffer naturstoffer, dvs. ofte ekstrakter fra planter eller dyr, som omtalt i faktabokse 2.3 og 2.4, om hhv. pilebark og kinin. Det ville man idag kategorisere som naturlægemidler.

Det smertestillende lægemiddel som ’hovedpinepillen’ Panodil® (med aktive stof paracetamol), er eksempel på et syntetiske lægemidler, da det er dannet ved organisk kemisk syntese.  Et andet eksempel på et helt syntetisk lægemiddel er det berygtede syntetiske opioid Tramadol.  

Stoffer, der dannes via organisk syntese og virker som lægemidler, betegnes som syntetiske lægemidler.  Store komplekse molekyler, som eksempelvis insulin eller de fleste antibiotika, er derimod biologiske lægemidler, da de dannes af levende organismer, og isoleres herfra.  Mellem disse to grupper er der de semisyntetiske lægemidler, der fx dannes af levende organismer, men som efterfølgende modificeres kemisk.  

Figur 35. Figuren illustrerer syntetiske lægemidler.

Før de syntetiserede stoffer ender som lægemidler i handlen, er der en række trin, de kommende lægemidler skal igennem. I produktionen af lægemidlet er stoffet oprenset og renheden af stoffet er testet. Stoffet bringes på en form, så man kan indtage det og dermed anvende det som lægemiddel. Det stof, der i lægemidlet giver den medicinske effekt, omtales som det aktive stof. Det er forud dokumenteret, at det aktive stof har en medicinsk effekt, og bivirkningerne er kortlagt. 

Både biologiske og syntetiske lægemidler tilhører gruppen af almindelige lægemidler. Almindelige lægemidler er altså omfattet af en stram kvalitetskontrol før stofferne frigives til brug i lægemidler. Almindelige lægemidler, der sælges i Danmark er alle godkendte af Lægemiddelstyrelsen.  

Også naturlægemidler godkendes af lægemiddelstyrelsen. Naturlægemidler er en gruppe lægemidler, som indeholder fx tørrede planter eller plantedele. De er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis aktive indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen".

Og så er der kosttilskud. Kosttilskud er ikke lægemidler. De er derfor ikke beregnet til hverken at helbrede, behandle eller forebygge sygdom. Kosttilskud er fødevarer, og hører derfor under fødevarelovgivningen.

Før de aktive stoffer i lægemidlerne syntetiseres, skal syntesen af lægemidlet planlægges. 

6.1 Faktaboks: Teoretisk kemi og AI

Hvordan kan vi forudsige kemiske reaktioner vi ikke kan lave i laboratoriet?
Figur 36. Også i kemi er kunstig intelligens (AI), og machine learning, vigtige værktøjer.

Kemisk forskning og udvikling inddrager i dag teoretisk kemi, AI og Machine Learning (maskinlæring), i forskellige områder såsom kemisk design, forsøgsplanlægning, beregning, og simulering. Dermed er det kemi uden forsøg i laboratoriet. Nogle gange kan kemiske laboratorieforsøg helt erstattes, for det man kan måle, kan man beregne. Men som Stephan Sauer, der er professor og forsker i teoretisk kemi, siger:  

’Vi kan også beregne ting, som man ikke kan måle. Dvs. vi kan beregne og simulere stoffer, fx mellemprodukter af reaktioner, som er for ustabile til at blive undersøgt eksperimentelt’.  

AI og machine learning kan ved hjælp af algoritmer fx foreslå, hvilke molekyler, der skal syntetiseres og testes i laboratoriet for at undersøge, om de er lægemiddelkandidater. Men ikke alt kan forudsiges. Det kan fx vise sig svært at oprense de foreslåede molekyler i laboratoriet, noget der ikke var taget højde for i den teoretiske forudsigelse.  

Det sparer tid og kan være mere bæredygtigt, at bruge machine learning til at forudsige, hvilke reaktioner, der kan betale sig at lave i laboratoriet, i stedet for at bruge ressourcer på at afprøve dem alle. En anden ting er, at kemisk design på computeren er en lige så central del af udviklingen som de designprocesser og beregninger, der går forud for at bygge fx et fly. Ville man bygge et fly uden af lave de forudgående beregninger og simuleringer? På samme måde spiller den teoretiske kemi en central rolle i kemien.  

I praksis er der dog en del begrænsninger, det kan være kompliceret, og man kan ikke simulere alle faktorer. 

Figur 37. Stephan Sauer teoretisk kemiker og professor i kemi, Københavns universitet

Se mere

Udgangsstoffer for syntesen af et eller andet stof fx et syntetisk lægemiddel, er typisk det billigste og lettest tilgængelige naturstof. I syntesen af det svagt smertestillende middel paracetamol vist i figur 38 er udgangsstoffet så 4-aminophenol. I syntesen af paracetamol påsættes aminogruppen på udgangsstoffet 4-aminophenol en såkaldt acetylgruppe. Reaktionen, hvor aminogruppen reagerer med et syreanhydrid, kan også kaldes en acetylering.  

Figur 38. Syntesen af det svagt smertestillende lægemiddel paracetamol er vist med strukturformler. Det systematiske navn for paracetamol er angivet nedenunder.

Du finder link til syntese af paracetamol på Aarhus Universitet her

Forsøg 2: Lægemiddeldysten

I laboratorieøvelsen ’Lægemiddeldysten – syntese af acetylsalicylsyre’, skal du selv lave en organisk syntese af et aktivt stof i et lægemiddel. I skal dyste om, hvem der kan lave det reneste acetylsalicylsyre og få det højeste udbytte. Og så skal i undersøge og arbejde med bæredygtighed i syntesen. Øvelsen ligger under fanen Eksperimentelt arbejde.

Nedenfor ser vi på, hvordan antibiotikaet chloramphenicol kan syntetiseres. 

6.2 Chloramphenicol – et syntetisk lægemiddel

Infektioner forårsaget af antibiotikaresistente bakterier er en af de sygdomme, der på verdensplan slår allerflest ihjel. På verdensplan dør omkring 1,2 millioner mennesker om året som følge af antibiotikaresistente bakterier, viser en undersøgelse fra Verdenssundhedsorganisationen, WHO. Det er flere mennesker, end der dør af malaria og HIV/AIDS tilsammen. Derfor er forskning i antibiotika et vigtigt felt, og som vi skal se, spiller kemi også en central rolle her.

Et af de antibiotika, der syntetiseres kemisk, er chloramphenicol, vist i figur 39.

Figur 39. Antibiotikaet chloramphenicol benyttes bl.a til behandling af øjenbetændelse

Chloramphenicol kan syntetiseres i blot 4 trin, vist i figur 40. For en kemiker er syntesen simpel, selvom den ser svær og kompleks ud. Fordi syntesen er simpel med kun fire syntesetrin, kan det bedre betale sig at syntetisere stoffet kemisk frem for at dyrke svampe, der normalt producerer antibiotikaet, og lade dem syntetisere stoffet. For så skal man også ekstrahere (udvinde) og oprense stoffet efterfølgende. Så chloramphenicol er et eksempel på et syntetisk lægemiddel. 

Når man planlægger en kemisk syntese, starter man som sagt med det lettest tilgængelige udgangsstof.  Et udgangsstof kan være et naturligt stof, men ofte vælger man efter ’hvad vi har på hylden eller hvad giver den korteste syntesevej’, fortæller organisk syntesekemiker Jørn B. Christensen fra Københavns Universitet. Herfra arbejder man sig op mod sit ønskede produkt, ud fra de reaktionsbetingelser man ved kan omdanne de funktionelle grupper.  

I syntesen vist i figur 40 er udgangsstoffet benzaldehyd, der netop indeholder benzenringen (et aromatisk carbonhydrid), som er central i chloramphenicol. Aldehydgruppen, en funktionel gruppe på udgangsstoffet benzaldehyd, fungerer som et slags ’håndtag’, som man kan bygge videre på. I den teoretiske planlægning af syntesen, starter man faktisk ofte fra sit produkt og arbejder sig tilbage ved at se hvilke bindinger, der er lette at danne, det kalder man for ’retrosyntese’.  

Opgave 17: Antibiotikaet chloramphenicol

a. Kig på syntesen af antibiotikaet chloramphenicol i figur 40. Kan du kan gennemskue, hvorfor antibiotikaet hedder chloramphenicol (der er et semisystematisk navn)?   

b. Ud fra chloramphenicols struktur, skal I opskrive en sumformel.

Se mere

Chloramphenicol anvendes ikke så meget længere som antibiotika, da mange bakterier har udviklet resistens til det. Men antibiotikaet er udgangspunkt for udviklingen af helt nye antibiotika. Nogle chloramphenicol analoger (’analoger’ bruges som begreb for andre udgaver af lægemidlet) har fået påsat små kemiske grupper, aminosyrer eller peptider (kort kæde af aminosyrer). På den måde dannes nye antibiotika (antibiotika analoger), der er lidt anderledes i den kemiske opbygning og ofte også i den biologiske virkemåde end det oprindelige antibiotika, som de blev dannet ud fra. De kan eksempelvis virke mere effektivet og med færre bivirkninger og frem for alt, har bakterierne ikke udviklet resistens for dem endnu.  

Opgave 18: Antibiotikaet chloramphenicol og dets analoger

I figuren nedenfor er vist antibiotikaet chloramphenicol forkortet CAM, samt 9 analoger (varianter) af dette antibiotika. Kig godt på figuren. Læg mærke til 

  1. Hvilke dele af CAM, der er ændret, og hvad det er ændret til
  2. Hvilken del af CAM, der er ens i alle antibiotika analoger. 
  3. Hvorfor tror I man laver så mange analoger af chloramphenicol. Hvad vil man opnå, og undgå? 

Figuren stammer fra tidsskriftet Antibiotics 2016, 5(2), 20; https://doi.org/10.3390/antibiotics5020020 

Se mere

….kemi og udviklingen af nye kemiske reaktioner er central i kampen mod antibiotikaresistens?  

6.3 Forskningsfortælling som podcast: Opdagelse og syntese af nye antibiotika.

Hvordan opdages nye antibiotika og hvad er kemikerens rolle i lægemiddeludvikling?

Lyt med når jeg interviewer kemiker Jørn B Christensen.

Alt er kemi podcast med to episoder til temaet her.  Interview med Jørn B. Christensen organisk syntesekemiker og lektor i kemi, Københavns Universitet:

Nedenfor er nogle opgaver knyttet til podcasten, der bør løses undervejs eller efterfølgende. Det kan være rart at kende opgaverne, før du lytter til podcast.

Du kan læse en artikel om Jørn B. Christensen og opdagelsen og syntesen af nye antibiotika her. Her kan du læse mere om Jørns forskningsgruppe.

Se mere

Opgave 19 Podcast, medicinalkemi og antibiotika

Spørgsmål til Podcast del 1.  

  1. Hvad er Jørns uddannelse? 
  2. Hvilke faggrupper arbejder Jørgen sammen med? 
  3. Hvordan defineres et antibiotika? 
  4. Hvilke antibiotika var de første man opdagede i følge Jørn? 
  5. Hvad har syntetiske farvestoffer og antibiotika med hinanden at gøre? Hvilken historie fortæller Jørn her? 
  6. Hvad er gram farvning? 
  7. Hvilken kemisk gruppe indeholder antibiotika, der omtales som sulfapræparater, ifølge Jørn?  
  8. Hvad bruges den type antibiotika, der omtales som sulfapræparater til i dag? 

 

Spørgsmål til Podcast del 2. 

  1. Hvilke forskellige typer af antibiotikaresistens omtaler Jørn?  
  2. Hvad har antibiotika og medicin mod psykotiske lidelser med hinanden at gøre? Hvilken historie fortæller Jørn her?  
  3. Hvad siger Jørn om hvorfor mange lægemidler indeholder aminer?    
  4. Hvad er det der omtales som et våbenkapløb? 
  5. Hvad fortæller Jørn om hvorfor det er svært at tjene penge på at udvikle antibiotika?  
  6. Hvad svarer Jørn, når der spørges til, i hvilke faser af lægemiddeludviklingen kemikeren er på spil? 
  7. Hvilken klasse af antibiotika er opdaget som et biprodukt fra malariamedicin 
  8. Hvordan reagerer den gruppe af antibiotika, der hedder fluorquinoloner i følge Jørns fortælling? 
  9. Hvilke to egenskaber nævner Jørn når det gælder stoffer, der kan komme ind i hjernen (og krydse det der hedder blod-hjernebarrieren)? 
  10. Nævn forskellige antibiotika, der omtales i podcasten? 
  11. Hvad henviser stof JBC 1847 til? 

Se mere

7. Biologiske lægemidler

Biologiske lægemidler er dannet af levende organismer og er ikke syntetiseret kemisk, som omtalt tidligere. Antistoffer, insulin og mange andre antibiotika end chloramphenicol er kategoriseret som biologiske lægemidler. Biologiske lægemidler er typisk meget store og komplekse molekyler som proteiner (insulin og antistoffer) eller RNA (som covid-19 vaccinerne).

7.1 Insulin og diabetes type 1

Over 46 millioner mennesker på verdensplan har insulinkrævende type 1 diabetes, hvor de skal tage daglige injektioner med insulin. Insulin regulerer blodsukkerniveauet ved at binde til en receptor i cellernes membran (særligt muskel og leverceller), hvorved cellerne bliver i stand til at optage bl.a. glukose fra blodet ind i cellerne, som er illustreret i figur 42.

Figur 42. I a. er illustreret, hvordan bugspytkirtlen producerer insulin (grøn kugle). Insulin transporteres med blodet sammen med glukose (gul sekskant), røde blodlegemer og andet. På cellerne binder insulinen til insulinreceptoren, og så kan glukosen optages i cellerne. I b er vist, hvad der sker i type 1 diabetes, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkeligt med insulin, som er nødvendigt for at glukose kan optages i cellerne.

Personer med type 1 diabetes frigiver ikke selv nok insulin fra bugspytkirtlen og er derfor afhængige af at få det tilført. Når man tager insulin, er det vigtigt, at man får den korrekte mængde tilført på det rigtige tidspunkt. I forbindelse med et måltid er det normalt nødvendigt for personer med type 1 diabetes at beregne, hvor meget insulin man har behov for. På den måde kan man undgå at få for højt blodsukker (hyperglykæmi) eller for lavt blodsukker (hypoglykæmi) efter måltidet. 

Tænk, hvis nu den tilførte insulin selv kunne regulere insulinmængden alt afhængig af personens blodsukkerniveau?  

7.2 Forskningsfortælling: Selvregulerende insulin – Fremtidens mirakelmedicin i diabetes behandling?

Du skal møde Knud. Knud J. Jensen fra Kemisk Institut, KU, arbejder med bl.a. selvregulerende insulin og klikkemi på insulin. Han arbejder inden for det felt, han omtaler som ’nano-bio-organisk kemi ’, der indbefatter både biologi og organisk kemi, og som foregår på nanoskala (1 nanometer betyder 10-9 m, så 1 nanometer = 0,000000001 m).

Figur 43. Knud J. Jensen, professor i kemi, Københavns Universitet.

Cellernes optagelse af glukose forudsætter tilstedeværelsen af insulin, som tidligere nævnt. Ideen i selvregulerende insulin er, at når blodsukkeret hos diabetikeren er højt, frigives den indtagne insulin automatisk for at hjælpe glukosen med at blive optaget i cellerne. Altså lidt på samme måde som kroppens egen insulinregulering hos personer uden diabetes.   

Lægemidlet insulin produceres i dag bioteknologisk i gensplejsede gærceller, og det kan efterfølgende ændres kemisk for fx at gøre insulinen mere eller mindre hurtigtvirkende. Kemisk modifikation af insulin er også på spil i selvregulerende insulin. 

Figur 44. Model af selvregulerende insulin. Insulin (lilla og grøn), er via en ’linker’ (rød bold), påhæftet en hydrofob kæde (sort). Det udgør tilsammen insulin-lipid molekylet. Ved høj koncentration af glukose i blodet, spaltes den hydrofobe kæde fra insulin, der nu kan bindes til insulinreceptoren og glukosen optages. Bemærk: selvom glukose står over reaktionspilen, og faciliteter spaltningen af insulin-lipid molekylet, er det ikke en egentlig katalysator, da det indgår i reaktionsproduktet. Kilde: Chemistry – a European Journal, volume 27, Issue 9. February 10, 2021 https://doi.org/10.1002/chem.202004878

Insulin-lipid molekylet der indgår i selvregulerende insulin, dannes ved en klikreaktion, hvor insulin påsættes en lang hydrofob kæde ved hjælp af en såkaldt linker. Insulin-lipid molekylet, binder nu til proteinet albumin i blodet og ikke til insulin receptoren på fx muskel- og lever-celler. Først når koncentrationen af glukose i blodet øges (som efter et måltid), katalyserer det øgede glukoseniveau, spaltningen af insulin-lipid molekylet, og lipid-delen kløves fra insulinen, se figur 44. Nu kan insulin binde til receptoren, og glukosen kan optages fra blodet, så blodsukkerniveauet falder. 

’Insulin-lipid molekylet frigør konstant en lille mængde insulin, men det varierer efter behov. Når blodsukkeret falder, frigives mindre insulin ’ lyder det fra Knud J. Jensen. Han fortsætter: ’Det er vigtigt at insulin frigives jævnt, så store udsving i blodsukker undgås, og derfor er selvregulerende insulin smart’.  

De insulinanaloger, der i dag er på markedet, kan ikke i sig selv identificere om personen med type 1 diabetes behøver en stor eller lille mængde insulin. 

Indtil videre har selvregulerende insulin vist sig lovende og med signifikante resultater i rottemodeller. I fremtidige, forbedrede udgaver af selvregulerende insulin, vil andre former for klikkemi indgå, fortæller Knud. En del forskning og udvikling mangler dog endnu, før produktet kommer på markedet som fremtidens medicin.   

Her kan du læse mere om selvregulerende insulin.  

 

Se mere

8. Klikkemi har banet vejen for nye lægemidler

Professor Morten Meldal modtog i 2022 nobelprisen i kemi, for sin banebrydende opdagelse af en særlig klikkemi reaktion. Du har læst om hvordan nye kemiske reaktioner baner vejen for nye lægemidler. Med Mortens klikkemi, kan man hæfte to store molekyler sammen helt specifik, og uden at der dannes diverse uønskede stoffer – det er bare ’click-and-connect’. Reaktionen muliggør, at man i dag kan syntetisere store lægemidler med en stor specificitet, og som måske også kan anvendes i en fremtidig diabetesbehandling med selvregulerende insulin.   

Det viser med al tydelighed, at forskning og udvikling af nye kemiske reaktioner, for eksempel klikkemi, går hånd i hånd med udviklingen af nye lægemidler.  

Da alting omkring dig er kemi, er de løsninger der skal findes på tidens store globale udfordringer inden for sundhed, klima, miljø, bæredygtighed, og i den grøn omstilling også kemiske. 

Gå tilbage
[responsivevoice_button rate=”1″ pitch=”0.9″ volume=”0.8″ voice="Danish Female" buttontext="Oplæsning start/stop"]

Indholdsfortegnelse

© 2025 Alt er kemi – CVR 3119103 – Designet af Auxo.dk