Nye lægemidler med et klik
Nye lægemidler med et klik
Når nye lægemidler udvikles i dag, er mange af dem udviklet med brug af en relativt ny kemisk reaktion – en klikkemi reaktion. Professor Morten Meldal, fra Kemisk Institut, Københavns Universitet fik tildelt Nobelprisen i kemi i 2022 for sin opdagelse af netop klikkemi. Med Mortens klikreaktion har forskning og industri fået en ny kemisk reaktion. Den har gjort det muligt at binde to eller flere molekyler sammen, helt uden at der dannes andre produkter, illustreret i figur 2.
Klikkemi er et superanvendeligt værktøj inden for områder som materialekemi og medicinalkemi, samt i forskning og udvikling af nye lægemidler. Anvendelsen er bred, fra maling, der bedre binder sig til en overflade, til udvikling af ny medicin og nye behandlingsformer. Med en klikreaktion har kemikeren et værktøj (’click and connect’) til at fremstille store komplekse molekyler.
Som mange andre store opdagelser, var den ikke planlagt. Christian Tornøe, der var Mortens ph.d-studerende, udtaler at ’hvis ikke der havde været plads til at fejle, havde vi ikke haft en modtager af nobelprisen i kemi i 2022’. Morten og Christian undersøgte tilbage i 2001 en fejlslagen kemisk reaktion, hvor der var dannet et helt andet produkt end det forventede. En undersøgelse af de ’fejlslagne forsøg’ ledte dem på sporet af klikkemi. Det viste sig, at de havde opdaget en ny type reaktion.
Kemisk kan man beskrive figur 2 lidt mere uddybende, som det er gjort i figur 3: De funktionelle grupper, alkynen (en carbon-carbon tripelbinding) og en funktionel gruppe du nok ikke kender, som hedder et azid (en funktionel gruppe, der udgøres af en lineær zwitter ion med tre nitrogenatomer: -N=N+=N−), gav ét produkt
Den brede anvendelse af klikkemi viser at ’kemi er helt centralt i at løse nutidens og fremtidens globale udfordringer, herunder klimakrisen og bidrager til den grønne omstilling’ som Morten udtaler. Han modtog Nobelprisen sammen to andre forskere Barry Sharpless og Carolyn Bertozzi. Morten er den tiende forsker fra Københavns Universitet, der modtog Nobelprisen.
I afsnit 3.4 og nedenfor kan de se en kort film om fluorescerende klikkemi med Mortens nuværende ph.d.studerende Sára. I bunden af artiklen her kan du se og høre et interview med Morten i hans laboratorium.
1. Kemiske reaktionstyper
Når nye lægemidler skal udvikles, er forskellige kemiske reaktionstyper et vigtigt værktøj.
Kemiske reaktioner opdeles i forskellige reaktionstyper for at systematisere og skabe et overblik. Kemiske reaktionstyper findes både inden for den organiske kemi, som jo er carbonforbindelsernes kemi og den uorganiske kemi, eller almene kemi som det også hedder, når kemien ikke er knyttet specifikt til carbonforbindelsernes kemi.
I syre-base reaktioner sker en overførsel af hydroner (H+-ioner) fra syren (S) til basen (B). Du har sikkert tidligere set, hvordan saltsyre, en stærk syre, reagerer fuldstændig med vand, som angivet i reaktion 1). Modsat saltsyre er eddikesyre en svag syre. Måske har du også mødt eddikesyrens reaktion med vand, vist i reaktion 2). Generelt kan man opskrive en syre-basereaktion som angivet i reaktion 3). Her står S for syre og B for base. I reaktion 1 svarer S– til Cl– og B til H2O. I reaktion 2 svarer S– til CH3COO– og B til H2O
1) HCl(aq) + H2O(l) → Cl– (aq) + H3O+(aq)
(1)
2) CH3COOH(aq) + H2O(l) ⇆ CH3COO–(aq) + H3O+(aq)
(2)
3) HS(aq) + B(aq) ⇆ S–(aq) + BH+(aq)
(3)
Mange lægemidler har syre-base egenskaber, se figur 4.
En anden reaktionstype er redoxreaktioner.
En redoxreaktion er kendetegnende ved, at et stof afgiver eller optager elektroner undervejs i reaktionen. I en redoxreaktion er der således nogle stoffer der oxideres (afgiver elektroner), mens andre reduceres (optager elektroner), således at det tilsammen er en redoxreaktion.
Redoxreaktioner er centrale både i syntesen af lægemidler og spiller også en rolle i klikkemi. I faktaboksen så hvor vi, hvordan kobber(+1)ioner katalyserer den type klikkemi, som Morten har opdaget. I Mortens forsøg tilsættes kobber(1+)ioner direkte fra et salt. I andre klikkemi-reaktioner reduceres kobber(+2) ionerne til kobber(+1)ioner, med ascorbinsyre som reduktionsmiddel, som et trin i syntesen. Dette er vist i figur 5.
2. Organiske reaktionstyper
I den organske kemi er der også mange forskellige kemiske reaktionstyper. De organiske reaktionstyper, som du møder i gymnasiet kan overordnet set inddeles i:
Substitution, addition, elimination, kondensation og hydrolyse.
Reaktionstyperne er hver især relevante for forskellige stofklasser. De stofklasser du typisk præsenteres for i gymnasiet (Kemi B og bioteknologi A STX), er vist i figur 6. Her er stofklasserne listet efter hvilken funktionel gruppe de indeholder, med den højest prioriterede gruppe øverst, det er relevant ift. navngivning.
Definition: En funktionel gruppe defineres som ’et atom eller en atomgruppe, der er bestemmende for stoffets kemiske egenskaber’.
Den funktionelle gruppe, er den del af et molekylet, som bestemmer molekylets kemiske egenskaber, og dermed hvilke reaktioner molekylet kan deltage i. Nogle steder møder man begrebet karakteristisk gruppe. Det minder om funktionel gruppe. Men en af forskellene er, at alkener og alkyner ikke er karakteristiske grupper, men er funktionelle grupper.
I syntesen af kemiske lægemidler er kendskab til stofklasserne og reaktionstyper relevant, og de er vigtige dele af kemikerens værktøjskasse, vist i figur 7.
Du kan se og høre mere om de organiske reaktionstyper her.
Vi starter med substitutionsreaktioner.
Ved en substitutionsreaktion erstattes (substitueres) et atom eller en atomgruppe af et andet atom eller atomgruppe.
Substitutionsreaktioner kan illustreres generelt således:
Figur 8 illustrerer generelt, hvordan et H-atom fra et organisk molekyle fx en alkan, substitueres med et X fra et molekyle, hvori X indgår. I reaktionen dannes der to produkter.
Alkaner indeholder ingen funktionelle grupper og vil derfor ikke så let reagere. Men med lidt hjælp, kan de bringes til at reagere, og kan indgå i substitutionsreaktioner, som vist i figur 8, hvor reaktionen aktiveres af lys.
Nogle organiske forbindelser indeholder en nitrogruppe (-NO2). De kan netop dannes ved en substitutionsreaktion. Her erstatter nitrogruppen fra fx salpetersyre (HNO3) et hydrogen på det organiske molekyle. En særlig slags substitutionsreaktioner involverer aromatiske stoffer som eksempelvis benzen, men princippet for substitutionsreaktionen er den samme. I figur 9 er vist, hvordan den organiske forbindelse benzen påsættes en nitro-gruppe ved en substitutionsreaktion. Denne substitutionsreaktion er så anvendt at den har fået sit eget navn og kaldes for en nitrering.
Senere i temaet ser vi nærmere på syntesen af et antibiotika (chloramfenicol). I det sidste trin i af syntesen af chloramphenicol indgår netop en substitutionsreaktion, hvor der påsættes en nitrogruppe, og derved dannes en nitroforbindelse. Som netop forklaret, kan det kaldes en nitrering.
Som ovenfor beskrevet er substitutionsreaktioner vigtige i syntesen af lægemidler.
På samme måde kan man lave andre substitutionsreaktioner som bromering, chlorering, fluorering, hvor der indføres hhv. brom, chlor eller fluor. Substitution af et eller flere hydrogener med et andet grundstof, kan ændre molekylets egenskaber. Det kan fx gøre dele af molekylet mere elektronegativt, og det kan igen påvirke, molekylets binding til andre molekyler.
Substitutionsreaktioner udnyttes i udviklingen af nye lægemidler. Nogle lægemidler indeholder fluorerede grupper, som fx lægemidlet 5-fluoruracil, der anvendes mod nogle typer af kræft, og er omtalt i faktaboksen nedenfor.
Organiske fluorforbindelser er sjældne i naturen, men er udbredte som medicin. Omkring 15% af alle lægemidler på markedet indeholder grundstoffet fluor. Disse lægemidler er syntetiseret, altså dannet kemisk i laboratoriet.
Lægemidlet 5-fluorouracil, vist i figur 11, anvendes i kemoterapi til behandling af fx tarmkræft og endetarmskræft, hvor det hæmmer kræftcellernes vækst.
Oprindeligt blev 5-fluorouracil lavet ud fra uracil. Lægemidlet 5-fluorouracil er dog i dag syntetiseret og ikke dannet ud fra biomolekylet uracil, der indgår i alle levendes organismers RNA.
Som ovenfor beskrevet er substitutionsreaktioner vigtige i syntesen af lægemidler. Ved en substitutionsreaktion med grundstoffet fluor, kan man få dannet en organisk fluorforbindelse, som vist i figuren nedenfor. Reaktionen er ikke afstemt.
Substitutionsreaktioner kan endvidere deles op i forskellige typer (SN1 og SN2, alt afhængig af reaktionsmekanismen og kinetik), det kan man lære om på kemi A.
Additionsreaktioner er også en vigtig reaktionstype i værktøjskassen, når store molekyler skal dannes, eksempelvis i medicinalkemien.
Umættede organiske molekyler, f.eks. alkener eller alkyner kan indgå i additionsreaktioner. Ved en additionsreaktion ’adderes’ altså lægges et atom eller atomgruppe til dobbelt eller tripelbindingen. Lidt forenklet kan man sige, at dobbelt eller tripelbindingen brydes til hhv. en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
Additionsreaktioner kan illustreres generelt som vist i figur 12.
Et reaktionsskema for en specifik additionsreaktion, kan opskrives som vist i figur 13.
Som det fremgår af figur 12 og 13, dannes der blot ét enkelt produkt ved additionsreaktioner.
Netop reaktionen i figur 13 er klassisk. Den bruges ofte, til at påvise tilstedeværelsen af en dobbeltbinding. Den mørkorange dibrom reagerer med alkenen, hvorved den karakteristiske mørkorange farve forsvinder, uden at reaktionen udsættes for lys. Det er fordi at dobbeltbindingen er så reaktiv, at der ikke er behov for tilførelse af energi.
Ud over dibrom, kan også dichlor (Cl2), dihydrogen (H2) og vand adderes, ligesom at enkelte elektronegative grundstoffer kan indføres, fx H-X, hvor X er Cl, I, eller Br.
Alkoholen, ethanol, kan også dannes via en additionsreaktion ud fra gassen ethen og vand. Det er dog ikke ethanol som nydelsesmiddel, man fremstiller sådan, men teknisk alkohol, altså alkohol til eksempelvis brug i industrien som fx opløsningsmiddel. Reaktionen skal katalyseres og sker ved høj temperatur. Opskriv reaktionsskema for additionsreaktionen mellem ethen og vand. Argumenter for, at reaktionen er en additionsreaktion.
Additionsreaktioner er vigtige, når lægemidler skal syntetiseres. Ved en additionsreaktion kan to mindre molekyler også bindes sammen til et større molekyle.
Vi ser igen på klikreaktionen, omtalt her og illustreret nedenfor i figur 14. Den funktionelle gruppe – C ≡C–H er en endestillet tripelbinding og tilhører stofklassen alkyner. I klikreaktionen i figur 14, adderes et molekyle til tripelbindingen, der derved spaltes til en dobbeltbinding, hvorved der dannes et større molekyle. Senere ser vi nærmere på hele klik-reaktionen.
I laboratorieøvelsen ‘Forsøg med organiske reaktionstyper- byt og gæt’, skal du ud fra simple forsøg, undersøge hvilke reaktionstyper der finder sted. Øvelsen ligger under fanen Eksperimentelt arbejde.
Det modsatte af additionsreaktioner er eliminationsreaktioner, som du møder nedenfor.
Ved en eliminationsreaktion fraspaltes (elimineres), et atom eller atomgruppe fra et organisk stof, under dannelse af en dobbeltbinding eller tripelbinding, som illustreret i figur 15. Eliminationsreaktioner er altså det modsatte af additionsreaktioner, hvor atomer eller atomgrupper adderes til dobbeltbindingen (eller tripelbindingen).
Lav en figurtekst til reaktionen nedenfor, hvor I både beskriver og forklarer. I teksten skal I inddrage begrebet eliminationsreaktion.
Eliminationsreaktioner er brugbare i syntesen af organiske stoffer, når fx alkener eller alkyner skal syntetiseres. Nedenfor ser vi på et eksempel med syntesen at lægemidlet kinin (quinine), der anvendes mod malaria.
Nedenfor ser vi på et eksempel med syntesen at lægemidlet kinin (quinine), der anvendes mod malaria.
Malaria er en livsfarlig infektionssygdom. Sygdommen skyldes parasitter, der overføres af malariamyg. Malaria er udbredt i Asien, Sydamerika og Afrika, da malariamyg lever i subtropiske og tropiske egne. Ifølge verdenssundhedsorganisationen WHO, var der i 2021 på verdensplan 247 millioner tilfælde af malaria og mere end 600.000 dødsfald, som følge af malaria. En række forskellige lægemidler, kan i dag benyttes til forebyggelse og behandling af malaria. Stoffet kinin var et af de første lægemidler, der blev anvendt mod malaria. Tidligere blev det udvundet fra barken af træer kaldet kinabark træer, se figur 16.
Bark-ekstrakter til behandling af malaria har været brugt siden 1600-tallet. I 1820 lykkedes det at isolere helt rent kinin fra kinabark. Det førte til, at man grundlagde den første ’kininfabrik’ i Tyskland, hvor kininen kom fra ekstraktion af kinabark. Det blev faktisk starten på moderne farmaceutisk industri.
Sumformlen for kinin er C20H24N2O2. Selv om sumformlen for kinin var kendt, var strukturen det ikke og det var vanskeligt at syntetisere så stort et molekyle. Flere forsøgte forgæves at syntetisere stoffet. Undervejs skete noget andet spændende, da den kun 18-årige William Perkin forsøgte sig. Perkin var forskningsassistent på universitetet og havde sit eget laboratorium hjemme hos sine forældre, hvor han forsøgte at syntetisere kinin. Det lykkes ikke, men derimod førte syntesen til et rødbrunt bundfald. Ved ekstraktion af bundfaldet med ethanol fik Perkin en violet opløsning, hvorfra han kunne isolere krystallet af et violet stof. Hermed havde verdens første syntetiske farvestof, set dagens lys. Han patenterede stoffet i 1868 under navnet mauvein, og syntesen blev startskuddet til den kemiske industri.
På grund af den store efterspørgsel på kinin, forårsaget af den stigende kolonisering i Afrika og Asien, var der mangel på det. Derfor ville man starte en kemisk syntese af stoffet, frem for at udvinde det fra barken fra kinatræer. Det lykkes i 1944 for Woodward og Doering. Syntesen af det store organiske molekyle kinin, var en milepæl i den organiske kemi. I dag er der flere måder, hvorpå man kan syntetisere Kinin.
I figur 17 er vist et enkelt trin i syntesen af kinin (som Woodward og Doering benyttede)
Ved at syntetisere stoffet kinin, frem for at isolere det fra træer, kunne man nemmere styre både renheden og koncentrationen af det aktive stof kinin. Da man tidligere blot anvendte barkekstrakter mod malaria, var det en udfordring at indholdet af kinin i barken fra kinatræer var så svingende. Indholdet kunne variere fra 20% af barkens masse til ingenting.
En kondensationsreaktion er en reaktion, hvor to (eller flere) molekyler bindes sammen under fraspaltning af et mindre molekyle, der oftest er vand. Fx kan mere end 400 aminosyrer bindes sammen til et protein ved netop kondensationsreaktioner.
Ved en kondensationsreaktion kan to molekyler bindes sammen til et større, hvorved en ny elektronparbinding dannes, og som biprodukt dannes et mindre molekyle, der ofte er vand, se figur 18.
Kondensationsreaktioner er centrale i biokemien, når store molekyler (makromolekyler), som proteiner, carbohydrater (i daglig tale kulhydrater) og lipider (i daglig tale fedt) skal opbygges. I figur 19 er vist en sammenbinding af aminosyrer til noget af et protein.
I medicinalkemien, involverer nogle synteser af lægemidler et trin, hvor der sker en kondensationsreaktion.
Det smertestillende lægemiddel Aspirin ® med det aktive stof acetylsalicylsyre (et lægemiddel mod bl.a. hovedpine) kan dannes ved en kondensationsreaktion mellem salicylsyre og såkaldt eddikesyreanhydrid, som er en særlig reaktiv form af eddikesyre. Her dannes eddikesyre (og ikke vand) som biprodukt som vist i figur 21.
I flere hundrede år, faktisk helt tilbage fra omkring år 0, har man vidst og udnyttet, at barken fra piletræet kan kurere hovedpine og virke febernedsættende. Anvendelsen af pilebark og kinabark er dermed begge eksempler på, at planter er kilde til lægemidler. Mange af de lægemidler vi kender i dag, er netop udviklet fra planter, som beskrevet i faktaboksen om kinabark og nedenfor.
Pilebark blev tørret, knust og brugt mod hovedpine.
Pilebarken indeholder stoffet salicin, der kan ekstraheres fra barken, som illustreret i figur 22. Ekstraktion er en basal kemisk metode, hvor stoffer kan udvindes fra fx planter. Salicin omdannes til salicylsyre, og herfra kan acetylsalicylsyre fremstilles. Strukturen af salicin, salicylsyre og acetylsalicylsyre er vist i figur 23.
I 1828 lykkes det at isolere rent salicin fra pilebark, og dermed frasortere de andre kemiske forbindelser i barken. Når salicin indtages omsættes det i kroppen til salicylsyre, som har den smertelindrende effekt. Få år senere blev stoffet salicylsyre fremstillet i fabriksmæssig skala ud fra salicin og blev lanceret som et smertestillende og febernedsættende lægemiddel. Det blev starten på en industriel produktion af det populære mildt smertestillende stof salicylsyre. Pga. den industrielle produktion faldt prisen og stoffet blev mere tilgængeligt.
Salicylsyre blev forløberen for acetylsalicylsyre. I mange år var salicylsyre et meget anvendt lægemiddel til at behandling af både feber, smerter og gigt. Det blev et populært smertestillende middel, fordi det var effektivt og kun lidt afhængighedsskabende. Men stoffet havde en alvorlig bivirkning, idet det påvirker mavens slimhinder og kan give mavesmerter.
Derfor var man interesseret i at finde et stof uden bivirkninger som mavesmerter, men med den smertestillende effekt. På en tysk medicinalvirksomhed lykkes det den unge kemiker Felix Hoffman at fremstille en analog af salicylsyre uden disse bivirkninger, og som stadig havde den medicinske effekt. Han fremstillede acetylsalicylsyre, se figur 23. Stoffet blev i 1899 sendt på markedet som Aspirin ®.
Aspirin er i dag blandt verdens mest sælgende medicin. Det er også det aktive stof i hjertemagnyl. Stoffet er udviklet på baggrund af gamle traditioner fra lægemiddelplanter, ligesom en række andre lægemidler.
Acetylsalicylsyre kan som omtalt ovenfor dannes ved en kondensationsreaktion.
Det modsatte af en kondensationsreaktion er reaktionstypen hydrolyse.
En hydrolyse er en reaktion, hvor vand indgår i spaltningen af et større molekyle som vist i figur 25.
Hvis man sammenligner figur 18 og 25, fremgår det, hvordan hydrolyse og kondensationsreaktion er hinandens modsætninger.
I faktaboksen ’Fra pilebark til smertestillende medicin’ står omtalt at salicin, der forekommer i pilebarken, omdannes til salicylsyre. Omdannelsen sker i to trin som vist nedenfor (reaktion 2 er ikke afstemt).
I skal gøre rede for, hvilken reaktionstype, der er på spil i reaktion 1) og reaktion 2) vist ovenfor.
Ift. lægemidler er hydrolyse relevant på flere måder. Det er en reaktionstype, der medvirker til at omdanne lægemidlet i kroppen. Nogle ’prodrugs’ (forstadier til lægemidler) skal hydrolyseres, hvorved prodrugget omdannes til det aktive lægemiddel.
Når acetylsalicylsyre (det aktive stof i bl.a Aspirin ®) indtages, hydrolyseres det til eddikesyre og salicylsyre. Acetylsalicylsyre er derfor et eksempel på et ’Prodrug’, da det ved hydrolysen omdannes til det aktive stof, salicylsyre.
Opskriv hydrolysen af acetylsalicylsyre. Der er hjælp at hente i figur 21 og 25.
Nogle stofklasser er særligt udsatte for hydrolyse. Stofklassen estere kan fremstilles ved en kondensationsreaktion, og kan omvendt også reagere med vand, hvorved esteren hydrolyseres.
Du har nu mødt de organiske reaktionstyper, du bør kende til i den organiske kemi. En samlet oversigt over disse reaktionstyper er vist i figur 26.
I filmen nedenfor, kan du se en kort opsummering af den teori, der knytter sig til de organiske reaktionstyper, du lige har været igennem. Du behøver kun se frem til 4:45.
Gruppearbejde med reaktionstyper og molekylebyggesæt, for at få em god forståelse af reaktionstyperne vi skal kende til, når der skal syntetiseres lægemidler. I skal bruge et molekylebyggesæt pr. gruppe. I skal bygge de organiske reaktionstyper substitution, addition, elimination, kondensation og hydrolyse.
Hjælp: Byg de simpleste stoffer som reaktanter (fx methan eller ethan), og lad stoffet reagere med noget simpelt (substitution og addition fx med dichlor Cl2. Chlor er typisk repræsenteret af en grøn kugle). Når reaktanterne er bygget forestiller vi os at reaktionen sker. Ud fra reaktanterne bygges bagefter produktet.
Lav én reaktionstype ad gangen. Tag foto af først reaktanter så produkter. Det tager lidt tid at bygge, de fem nævnte reaktionstyper.
Men i den organiske kemi, er der dog langt flere reaktionstyper end de ovennævnte. Nogle af dem kan du møde på kemi A. Og hvem ved, måske venter opdagelsen af flere nye reaktioner?
Nu dykker vi lidt mere ned i klikkemi, som præsenteret i faktaboksen i starten af temaet her
3. Klikkemi
Se først nedenstående videoklip om klikkemi. Du kan nøjes med at se til 6:43.
Som du måske hørte i videoklippet, var det nobelprismodtageren Sharpless, der biddrog til udviklingen af begrebet klikkemi, og formulerede nogle idealer for klikkemi. Klikkemi reaktioner bør:
Klikkemi er ikke én bestemt reaktion, da der er flere typer af klikkemi. De fleste af dem er dog additionsreaktioner. Begrebet ’klikkemi’ bruges inden for den organiske kemi om reaktioner, hvor molekyler hurtigt og effektivt reagerer med hinanden, under dannelse af kun ét produkt.
Nogle af principperne i klikkemi vist ovenfor, er identiske med principperne fra grøn kemi. grøn kemi er den del af kemien, hvor man forsøger at gøre kemien mere bæredygtig.
Grøn er tidens populære ord for bæredygtig. Og der er overlap mellem bæredygtig kemi og grøn kemi, men de to begreber er ikke synonymer. Grøn kemi blev defineret i 1990’erne og bygger på 12 principper vist i figur 28. De fungerer som ’designprincipper’, der hjælper kemikere med at opnå det bevidste mål for bæredygtighed. Som det fremgår af principperne, har man i grøn kemi bl.a. fokus på at:
God atomøkonomi betyder, at så mange af atomerne på reaktant siden, skal ende i produktet, i stedet for som affald eller spildprodukt. Så god atomøkonomi handler også om at minimere affald. Vi ser på et eksempel for en reaktion:
A + B → C + D.
I eksemplet er A og B vores reaktanter, og vi antager, at C er vores ønskede produkt. Hvis kun C er produktet, så er D affald. Jo mere af C og jo mindre af D, jo bedre er atomøkonomien, og jo mere bæredygtig er reaktionen.
Atomøkonomi (AØ) kan beregnes og opskrives således:
Hvor M står for molarmassen. Jo højere atomøkonomi (jo tættere AØ er på 100%), jo bedre. Man kan sige at jo større atomøkonomien (AØ) er, jo mere af reaktanterne (A+B) ender op i produktet (C).
Når nye lægemidler udvikles i Danmark, har nedenstående principper for grøn kemi været i fokus, fordi kemisk forskning og lægemiddeludvikling i dag også har fokus på grøn kemi.
Grøn kemi er som beskrevet ovenfor, den gren af kemien, der har særlig fokus på bæredygtighed.
Nu skal vi anvende princippet om god atomøkonomi (AØ), for at vurdere, hvilken reaktion, der er mest bæredygtig. Du behøver ikke beregne AØ, men bruge din viden herom, til at vurdere hvilken af de organiske reaktionstyper, vist i figur 26 der er mest bæredygtig.
Kan du argumentere for, hvilken reaktionstype du tror har den bedste atomøkonomi, og dermed er den mest bæredygtige af de viste reaktionstyper?
I starten blev du præsenteret for, hvordan Morten Meldal og hans ph.d.-studerende Christian Tornøe opdagede en særlig klikkemi reaktion. De udførte en klassisk og kendt reaktion, mellem et såkaldt syrechlorid (acyl chlorid) (pink) og en alkyn (rød) vist i figur 29. På syrechloridet sad også en kemisk gruppe kaldet et azid (blåt). Ved at tilføre denne reaktionsblanding kobber(1+)-ioner, der fungerer som katalysator, samt en base, forventede de at se reaktionen, der er vist øverst i figur 29.
Men det var ikke, hvad der viste sig at ske. Den øverste reaktion i figur 29 forløb ikke. Uanset hvor mange gange Morten og Christian prøvede, endte de med at få et helt andet produkt, som udelukkende blev dannet. De undersøgte, hvad det mystiske produkt var, og opdagede at alkynen og azidet havde reageret sammen i stedet for, og nu havde dannet den cykliske forbindelse, en 5-leddet ring, som mere specifikt kaldes for en triazol.
Mortens banebrydende bidrag var altså opdagelsen af den nederste reaktion i figur 29, omtalt som ’CuAAC-reaktionen’, der står for ’Copper-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition’. Klikreaktionen (CuAAC reaktionen), vist nederst i figur 29, kan opskrives som vist i figur 30.
Den funktionelle gruppe – C ≡C–H tilhører stofklassen alkyner, som vist i figur 6, mens azid, indeholder en funktionel gruppe –N3, du har mødt ovenfor og i indledningen, men som man normalt ikke stifter bekendtskab med i gymnasiet. I den organiske kemi bruges azider ofte til at introducere en aminogruppe (–NH2). Klikreaktionen vist i figur 30, er meget specifik og producerer blot ét produkt, triazolen, der holder de to molekylegrupper sammen. Disse molekylegrupper, vist i figur 30 med et R, kan være alle mulige grupper (ofte omtales R gruppen som alkyl eller aryl gruppen). Eksempler på hvad R kan være vises i figur 31.
Klikkemi-reaktioner anvendes i mange fagområder. Ud over kemi bruges de også i biokemi, biologi, biomedicin, bioteknologi, materialevidenskab og meget mere både til forskning og anvendelse. Konkret anvendes de i udviklingen af nye lægemidler til bl.a. behandling af kræft og andre sygdomme.
I forskningsfortællingen nedenfor kan du se en film optaget i Morten Meldals kemilaboratorium på Københavns Universitet, hvor vi har filmet en klikreaktion, som er vist i figur 30, CuACC -reaktionen.
Nu skal du møde Sára. Sára er ph.d.-studerende hos Morten Meldal. Hun viser et forsøg med en fluorescerende klikreaktion, den kobber(I)-katalyserede azid-alkyn cycloadditions-reaktion (CuAAC), se filmen .
Risiko og sikkerhed
Der bæres kittel, briller og handsker under syntesen, og forsøget udføres i stinkskab. Produkter og spild opsamles til kemikalieaffald. H og P sætninger for de enkelte stoffer, kan findes her:
Kemikalier
Fremgangsmåde
Brug kemikalielisten ovenfor og noter selv fremgangsmåden for forsøget. Det kan være nødvendigt at pause videoen undervejs, når Sára forklarer forsøget.
Uddybende information om forsøget
Et reaktionsskema for klikreaktionen med strukturformler ser således ud:
For at forstå det unikke ved klikreaktionen, kan vi sammenligne en klikreaktion med en anden lignende reaktion, nemlig den såkaldte Huisgen-reaktion. Begge reaktioner er vist i figur 2. Som det fremgår af reaktionsskemaet er reaktanterne de samme, men katalysatorer og produkter er forskellige. Det ser måske lidt komplekst ud, det vigtige er her forskelle mellem de to reaktioner:
Noget af det særlige ved klikreaktionen er, at der blot dannes ét produkt og dermed udelukkende én specifik stillingsisomer. I eksemplet i figur 2 er det 1,4 isomeren. Modsat forholder det sig med den lignende Huisgen reaktion, som ikke er en klikreaktion. Her dannes to produkter, der er isomere forbindelser, fordi der er forskellig stillingsisomeri i den substituerede triazolring, nemlig 1,4 isomeren og 1,5 isomeren.
Københavns Universitet udbyder SRP øvelser med netop klikkemi, hvor du selv kan komme til at udføre ovenstående reaktioner A og B. Se mere her.
Udviklingen af et konkret lægemiddel, hvor en klikkemireaktion indgik i syntesen er vist i figur 31. Her vises, hvordan et komplekst molekyle dannes ved at klikke to mindre molekyler sammen. Dette lægemiddel, er endnu ikke godkendt som lægemiddel, og det er derfor endnu ikke på markedet. Lægemidlet hedder Selvigaltin, og er udviklet af Galecto Biotech. Det testes i øjeblikket som lægemiddel mod leversygdomme.
Hvis vi grupperer Mortens klikkemi reaktion – CuAAC reaktionen- i de kategorier af organiske reaktionstyper, som du møder i gymnasiet, vil vi, som tidligere nævnt, placere den under additionsreaktioner. Indenfor kemisk videnskab ville man placere dem i en særlig klasse nemlig cyclo-additions reaktioner.
Figur 32 viser strukturen af det aktive stof i tre godkendte lægemidler.
Kig godt på figur 32.
Du finder link til SOP/SRP forsøg med klikkemi på Københavns Universitet her.
Vi afslutter klikkemiafsnittet med et citat mere fra den danske nobelprismodtager i kemi 2022 Morten Meldal: ’fysik og kemi er de to videnskaber som tilsammen beskriver hele virkeligheden. Der er ikke noget omkring os, som ikke er kemi, og som ikke kan forstås ’kemisk’. Alt er kemi’.
Med viden om organiske reaktionstyper og om klikkemi, har vi værktøjerne på plads til at se på udviklingen og syntesen af lægemidler.
4. Udvikling af lægemidler
Man er blevet bedre til at forstå mange sygdomme overordnet set (på et systemisk niveau) og i detaljen (på et molekylært niveau). Ligeledes er kemikere også blevet bedre til at designe nye lægemidler.
Lægemiddeludvikling er en langstrakt proces, der kan tage mellem 10-15 år. I de første stadier af lægemiddeludviklingen spiller kemi en stor rolle. Fra idéen om, hvilke molekyler, der kan være et muligt mål for lægemidlet (lægemiddel target), og hvilket lægemiddel (det omtales som en lægemiddelkandidat) der specifikt kan ramme dette mål. Senere kommer den organiske syntesekemiker på banen for at syntetisere en smule af stofferne. Herefter testes stofferne via forskellige biologiske forsøg. Hvis det virker, skal produktionen af lægemiddelkandidaten opskaleres, så at man kan producere større mængder af stoffet. Også her er kemikere centrale.
Så kemi er helt central i udviklingen af nye lægemidler, som illustreret i figur 34.
Nedenfor ser vi nærmere på, hvordan et lægemiddel kan syntetiseres.
5. Syntetiske lægemidler
Vi ser nærmere på syntetiske lægemidler, men også kort naturlægemidler, og kosttilskud. For hvad er det egentlig?
Helt frem til 1850 var alle smertestillerne stoffer naturstoffer, dvs. ofte ekstrakter fra planter eller dyr, som omtalt i faktabokse 2.3 og 2.4, om hhv. pilebark og kinin. Det ville man idag kategorisere som naturlægemidler.
Det smertestillende lægemiddel som ’hovedpinepillen’ Panodil® (med aktive stof paracetamol), er eksempel på et syntetiske lægemidler, da det er dannet ved organisk kemisk syntese. Et andet eksempel på et helt syntetisk lægemiddel er det berygtede syntetiske opioid Tramadol.
Stoffer, der dannes via organisk syntese og virker som lægemidler, betegnes som syntetiske lægemidler. Store komplekse molekyler, som eksempelvis insulin eller de fleste antibiotika, er derimod biologiske lægemidler, da de dannes af levende organismer, og isoleres herfra. Mellem disse to grupper er der de semisyntetiske lægemidler, der fx dannes af levende organismer, men som efterfølgende modificeres kemisk.
Før de syntetiserede stoffer ender som lægemidler i handlen, er der en række trin, de kommende lægemidler skal igennem. I produktionen af lægemidlet er stoffet oprenset og renheden af stoffet er testet. Stoffet bringes på en form, så man kan indtage det og dermed anvende det som lægemiddel. Det stof, der i lægemidlet giver den medicinske effekt, omtales som det aktive stof. Det er forud dokumenteret, at det aktive stof har en medicinsk effekt, og bivirkningerne er kortlagt.
Både biologiske og syntetiske lægemidler tilhører gruppen af almindelige lægemidler. Almindelige lægemidler er altså omfattet af en stram kvalitetskontrol før stofferne frigives til brug i lægemidler. Almindelige lægemidler, der sælges i Danmark er alle godkendte af Lægemiddelstyrelsen.
Også naturlægemidler godkendes af lægemiddelstyrelsen. Naturlægemidler er en gruppe lægemidler, som indeholder fx tørrede planter eller plantedele. De er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis aktive indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen".
Og så er der kosttilskud. Kosttilskud er ikke lægemidler. De er derfor ikke beregnet til hverken at helbrede, behandle eller forebygge sygdom. Kosttilskud er fødevarer, og hører derfor under fødevarelovgivningen.
Før de aktive stoffer i lægemidlerne syntetiseres, skal syntesen af lægemidlet planlægges.
Kemisk forskning og udvikling inddrager i dag teoretisk kemi, AI og Machine Learning (maskinlæring), i forskellige områder såsom kemisk design, forsøgsplanlægning, beregning, og simulering. Dermed er det kemi uden forsøg i laboratoriet. Nogle gange kan kemiske laboratorieforsøg helt erstattes, for det man kan måle, kan man beregne. Men som Stephan Sauer, der er professor og forsker i teoretisk kemi, siger:
’Vi kan også beregne ting, som man ikke kan måle. Dvs. vi kan beregne og simulere stoffer, fx mellemprodukter af reaktioner, som er for ustabile til at blive undersøgt eksperimentelt’.
AI og machine learning kan ved hjælp af algoritmer fx foreslå, hvilke molekyler, der skal syntetiseres og testes i laboratoriet for at undersøge, om de er lægemiddelkandidater. Men ikke alt kan forudsiges. Det kan fx vise sig svært at oprense de foreslåede molekyler i laboratoriet, noget der ikke var taget højde for i den teoretiske forudsigelse.
Det sparer tid og kan være mere bæredygtigt, at bruge machine learning til at forudsige, hvilke reaktioner, der kan betale sig at lave i laboratoriet, i stedet for at bruge ressourcer på at afprøve dem alle. En anden ting er, at kemisk design på computeren er en lige så central del af udviklingen som de designprocesser og beregninger, der går forud for at bygge fx et fly. Ville man bygge et fly uden af lave de forudgående beregninger og simuleringer? På samme måde spiller den teoretiske kemi en central rolle i kemien.
I praksis er der dog en del begrænsninger, det kan være kompliceret, og man kan ikke simulere alle faktorer.
Udgangsstoffer for syntesen af et eller andet stof fx et syntetisk lægemiddel, er typisk det billigste og lettest tilgængelige naturstof. I syntesen af det svagt smertestillende middel paracetamol vist i figur 38 er udgangsstoffet så 4-aminophenol. I syntesen af paracetamol påsættes aminogruppen på udgangsstoffet 4-aminophenol en såkaldt acetylgruppe. Reaktionen, hvor aminogruppen reagerer med et syreanhydrid, kan også kaldes en acetylering.
Du finder link til syntese af paracetamol på Aarhus Universitet her
I laboratorieøvelsen ’Lægemiddeldysten – syntese af acetylsalicylsyre’, skal du selv lave en organisk syntese af et aktivt stof i et lægemiddel. I skal dyste om, hvem der kan lave det reneste acetylsalicylsyre og få det højeste udbytte. Og så skal i undersøge og arbejde med bæredygtighed i syntesen. Øvelsen ligger under fanen Eksperimentelt arbejde.
Nedenfor ser vi på, hvordan antibiotikaet chloramphenicol kan syntetiseres.
Infektioner forårsaget af antibiotikaresistente bakterier er en af de sygdomme, der på verdensplan slår allerflest ihjel. På verdensplan dør omkring 1,2 millioner mennesker om året som følge af antibiotikaresistente bakterier, viser en undersøgelse fra Verdenssundhedsorganisationen, WHO. Det er flere mennesker, end der dør af malaria og HIV/AIDS tilsammen. Derfor er forskning i antibiotika et vigtigt felt, og som vi skal se, spiller kemi også en central rolle her.
Et af de antibiotika, der syntetiseres kemisk, er chloramphenicol, vist i figur 39.
Chloramphenicol kan syntetiseres i blot 4 trin, vist i figur 40. For en kemiker er syntesen simpel, selvom den ser svær og kompleks ud. Fordi syntesen er simpel med kun fire syntesetrin, kan det bedre betale sig at syntetisere stoffet kemisk frem for at dyrke svampe, der normalt producerer antibiotikaet, og lade dem syntetisere stoffet. For så skal man også ekstrahere (udvinde) og oprense stoffet efterfølgende. Så chloramphenicol er et eksempel på et syntetisk lægemiddel.
Når man planlægger en kemisk syntese, starter man som sagt med det lettest tilgængelige udgangsstof. Et udgangsstof kan være et naturligt stof, men ofte vælger man efter ’hvad vi har på hylden eller hvad giver den korteste syntesevej’, fortæller organisk syntesekemiker Jørn B. Christensen fra Københavns Universitet. Herfra arbejder man sig op mod sit ønskede produkt, ud fra de reaktionsbetingelser man ved kan omdanne de funktionelle grupper.
I syntesen vist i figur 40 er udgangsstoffet benzaldehyd, der netop indeholder benzenringen (et aromatisk carbonhydrid), som er central i chloramphenicol. Aldehydgruppen, en funktionel gruppe på udgangsstoffet benzaldehyd, fungerer som et slags ’håndtag’, som man kan bygge videre på. I den teoretiske planlægning af syntesen, starter man faktisk ofte fra sit produkt og arbejder sig tilbage ved at se hvilke bindinger, der er lette at danne, det kalder man for ’retrosyntese’.
a. Kig på syntesen af antibiotikaet chloramphenicol i figur 40. Kan du kan gennemskue, hvorfor antibiotikaet hedder chloramphenicol (der er et semisystematisk navn)?
b. Ud fra chloramphenicols struktur, skal I opskrive en sumformel.
Chloramphenicol anvendes ikke så meget længere som antibiotika, da mange bakterier har udviklet resistens til det. Men antibiotikaet er udgangspunkt for udviklingen af helt nye antibiotika. Nogle chloramphenicol analoger (’analoger’ bruges som begreb for andre udgaver af lægemidlet) har fået påsat små kemiske grupper, aminosyrer eller peptider (kort kæde af aminosyrer). På den måde dannes nye antibiotika (antibiotika analoger), der er lidt anderledes i den kemiske opbygning og ofte også i den biologiske virkemåde end det oprindelige antibiotika, som de blev dannet ud fra. De kan eksempelvis virke mere effektivet og med færre bivirkninger og frem for alt, har bakterierne ikke udviklet resistens for dem endnu.
I figuren nedenfor er vist antibiotikaet chloramphenicol forkortet CAM, samt 9 analoger (varianter) af dette antibiotika. Kig godt på figuren. Læg mærke til
Figuren stammer fra tidsskriftet Antibiotics 2016, 5(2), 20; https://doi.org/10.3390/antibiotics5020020
….kemi og udviklingen af nye kemiske reaktioner er central i kampen mod antibiotikaresistens?
Lyt med når jeg interviewer kemiker Jørn B Christensen.
Alt er kemi podcast med to episoder til temaet her. Interview med Jørn B. Christensen organisk syntesekemiker og lektor i kemi, Københavns Universitet:
Nedenfor er nogle opgaver knyttet til podcasten, der bør løses undervejs eller efterfølgende. Det kan være rart at kende opgaverne, før du lytter til podcast.
Du kan læse en artikel om Jørn B. Christensen og opdagelsen og syntesen af nye antibiotika her. Her kan du læse mere om Jørns forskningsgruppe.
Spørgsmål til Podcast del 1.
Spørgsmål til Podcast del 2.
6. Biologiske lægemidler
Biologiske lægemidler er dannet af levende organismer og er ikke syntetiseret kemisk, som omtalt tidligere. Antistoffer, insulin og mange andre antibiotika end chloramphenicol er kategoriseret som biologiske lægemidler. Biologiske lægemidler er typisk meget store og komplekse molekyler som proteiner (insulin og antistoffer) eller RNA (som covid-19 vaccinerne).
Over 46 millioner mennesker på verdensplan har insulinkrævende type 1 diabetes, hvor de skal tage daglige injektioner med insulin. Insulin regulerer blodsukkerniveauet ved at binde til en receptor i cellernes membran (særligt muskel og leverceller), hvorved cellerne bliver i stand til at optage bl.a. glukose fra blodet ind i cellerne, som er illustreret i figur 42.
Personer med type 1 diabetes frigiver ikke selv nok insulin fra bugspytkirtlen og er derfor afhængige af at få det tilført. Når man tager insulin, er det vigtigt, at man får den korrekte mængde tilført på det rigtige tidspunkt. I forbindelse med et måltid er det normalt nødvendigt for personer med type 1 diabetes at beregne, hvor meget insulin man har behov for. På den måde kan man undgå at få for højt blodsukker (hyperglykæmi) eller for lavt blodsukker (hypoglykæmi) efter måltidet.
Tænk, hvis nu den tilførte insulin selv kunne regulere insulinmængden alt afhængig af personens blodsukkerniveau?
Du skal møde Knud. Knud J. Jensen fra Kemisk Institut, KU, arbejder med bl.a. selvregulerende insulin og klikkemi på insulin. Han arbejder inden for det felt, han omtaler som ’nano-bio-organisk kemi ’, der indbefatter både biologi og organisk kemi, og som foregår på nanoskala (1 nanometer betyder 10-9 m, så 1 nanometer = 0,000000001 m).
Cellernes optagelse af glukose forudsætter tilstedeværelsen af insulin, som tidligere nævnt. Ideen i selvregulerende insulin er, at når blodsukkeret hos diabetikeren er højt, frigives den indtagne insulin automatisk for at hjælpe glukosen med at blive optaget i cellerne. Altså lidt på samme måde som kroppens egen insulinregulering hos personer uden diabetes.
Lægemidlet insulin produceres i dag bioteknologisk i gensplejsede gærceller, og det kan efterfølgende ændres kemisk for fx at gøre insulinen mere eller mindre hurtigtvirkende. Kemisk modifikation af insulin er også på spil i selvregulerende insulin.
Insulin-lipid molekylet der indgår i selvregulerende insulin, dannes ved en klikreaktion, hvor insulin påsættes en lang hydrofob kæde ved hjælp af en såkaldt linker. Insulin-lipid molekylet, binder nu til proteinet albumin i blodet og ikke til insulin receptoren på fx muskel- og lever-celler. Først når koncentrationen af glukose i blodet øges (som efter et måltid), katalyserer det øgede glukoseniveau, spaltningen af insulin-lipid molekylet, og lipid-delen kløves fra insulinen, se figur 44. Nu kan insulin binde til receptoren, og glukosen kan optages fra blodet, så blodsukkerniveauet falder.
’Insulin-lipid molekylet frigør konstant en lille mængde insulin, men det varierer efter behov. Når blodsukkeret falder, frigives mindre insulin ’ lyder det fra Knud J. Jensen. Han fortsætter: ’Det er vigtigt at insulin frigives jævnt, så store udsving i blodsukker undgås, og derfor er selvregulerende insulin smart’.
De insulinanaloger, der i dag er på markedet, kan ikke i sig selv identificere om personen med type 1 diabetes behøver en stor eller lille mængde insulin.
Indtil videre har selvregulerende insulin vist sig lovende og med signifikante resultater i rottemodeller. I fremtidige, forbedrede udgaver af selvregulerende insulin, vil andre former for klikkemi indgå, fortæller Knud. En del forskning og udvikling mangler dog endnu, før produktet kommer på markedet som fremtidens medicin.
Her kan du læse mere om selvregulerende insulin.
7. Klikkemi har banet vejen for nye lægemidler
Professor Morten Meldal modtog i 2022 nobelprisen i kemi, for sin banebrydende opdagelse af en særlig klikkemi reaktion. Du har læst om hvordan nye kemiske reaktioner baner vejen for nye lægemidler. Med Mortens klikkemi, kan man hæfte to store molekyler sammen helt specifik, og uden at der dannes diverse uønskede stoffer – det er bare ’click-and-connect’. Reaktionen muliggør, at man i dag kan syntetisere store lægemidler med en stor specificitet, og som måske også kan anvendes i en fremtidig diabetesbehandling med selvregulerende insulin.
Det viser med al tydelighed, at forskning og udvikling af nye kemiske reaktioner, for eksempel klikkemi, går hånd i hånd med udviklingen af nye lægemidler.
Da alting omkring dig er kemi, er de løsninger der skal findes på tidens store globale udfordringer inden for sundhed, klima, miljø, bæredygtighed, og i den grøn omstilling også kemiske.
© 2025 Alt er kemi – CVR 3119103 – Designet af Auxo.dk